简介:摘要本课题组登记注册大血管侵犯的肝细胞癌患者接受PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的前瞻性临床试验目前已完成33例患者评估,初步结果显示治疗后整体客观缓解率为45.5%(15/33),疾病控制率为81.8%(27/33)。依据转化成功标准,基于影像学评估的转化成功率为42.4%(14/33),实际手术率为30.3%(10/33)。截至2020年11月20日,患者术后中位随访时间为11.5个月,术后6个月无复发率为60.0%(6/10),中位生存时间及无复发生存时间仍未到观察终点。此外,经术后病理证实肿瘤进展患者预后较差。
简介:摘要目的研究应用胚胎外胚层发育(EED226)抑制组蛋白甲基化过度修饰是否具有抗癌活性并研究相关分子机制。方法体外培养肝癌细胞株BEL-7402和SMMC7721,用不同浓度的EED226处理肝癌细胞4、6、8 d,细胞计数试剂盒(CCK-8)检测细胞活性;5 μmol/L的EED226或者二甲基亚砜(DMSO)处理肝癌BEL-7402和SMMC7721细胞株48 h,分别采用蛋白质印迹(Western blot)检测EED226对肝癌细胞组蛋白3上的第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)的表达水平的影响和定量反转录-聚合酶链反应(qRT-PCR)、Western blot检测EED226对肝癌细胞株的Bcl-2相互作用细胞死亡介导因子(Bim)和细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A(p21)的表达水平的影响。组间比较采用t检验。结果EED226能强效抑制肝癌细胞株BEL-7402和SMMC7721的增殖,抑制效应呈现明显的时间、浓度依赖作用。处理8 d后,EED226在两个细胞株中的半数细胞活性抑制率(IC50)分别为0.8 μmol/L和0.9 μmol/L。分子机制研究结果显示,2个肝癌细胞株分别经EED226处理与DMSO处理后H3K27me3的表达相比较显著下降。在BEL-7402和SMMC7721细胞中,EED226处理组H3K27me3的下游基因Bim和p21的mRNA相对表达水平高于DMSO组[1.00±0.15比5.67±1.53(t=-5.266,P<0.01),1.00±0.05比6.67±1.53(t=-6.422,P<0.05)和1.00±0.25比6.30±1.50(t=-5.968,P<0.05),1.00±0.10比6.00±1.00(t=-8.617,P<0.05)],差异有统计学意义;相应的Bim和p21蛋白质水平均显著升高。结论表观遗传调控新型抗癌制剂EED226能够抑制肝癌细胞中组蛋白三价甲基化过度修饰,进而解除对Bim和p21表达的抑制,达到抑制肝癌细胞增殖,表明EED抑制剂具有一定的抗肝癌作用。
简介:摘要目的探讨IκB激酶抑制剂PS1145对脓毒症小鼠血管反应性的影响及机制。方法采用区组随机法将45只雄性BALB/c小鼠分为对照组(腹腔注射等量0.9%生理盐水,即Con组)、脓毒症组[腹腔注射脂多糖(LPS)10 mg/kg,即LPS组]和实验干预组(小鼠尾静脉注射IκB激酶特异性阻断剂PS1145 50 mg/kg,6 h后腹腔注射LPS 10 mg/kg,即PT组),每组15只。在模型建立后6 h时每组再分为3个亚组(n=5),分别监测小鼠基础收缩压、给予去甲肾上腺素(NE)(300 ng/kg静脉注射)后收缩压升高幅值、给予乙酰胆碱(Ach)(600 ng/kg静脉注射)后收缩压下降幅值。取3组中监测完基础收缩压亚组的小鼠,采用ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、一氧化氮(NO)及血管内皮多糖-蛋白复合物(GCX)脱落标志物Syndecan-1(SDC-1)的水平,Western blot印迹法检测小鼠肠系膜动脉诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达情况。另取15只小鼠分3组(即对照组、LPS组、PT组)建模后采用伊文思蓝染料(EBD)法测定建模6 h时各组小鼠心肌组织、肺脏组织和肠系膜组织的EBD值。结果建模6 h时,LPS组和PT组小鼠基础收缩压均低于对照组[分别为(85.8±1.1)、(89.2±1.3)和(112.6±1.5)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),均P<0.01];使用NE后LPS组收缩压升高值[(6.40±0.16)mmHg]低于对照组[(13.75±0.43)mmHg](P<0.01),PT组[(8.93±0.17)mmHg]高于LPS组(P<0.01);使用Ach后收缩压降低幅度LPS组低于对照组[(4.16±0.10)mmHg比(9.52±0.53)mmHg,P<0.01],PT组[(6.45±0.17)mmHg]高于LPS组(P<0.01)。建模6 h时LPS组小鼠血浆TNF-α、SDC-1、NO浓度均高于对照组(均P<0.01),PT组均低于脓毒症组(均P<0.05)。3组小鼠血浆TNF-α和SDC-1浓度呈正相关(r=0.99,P<0.05)。建模6 h时,LPS组小鼠肠系膜组织动脉内皮细胞上eNOS蛋白表达水平低于对照组(P<0.01),PT组高于脓毒症组(P<0.01)。建模6 h时,LPS组小鼠心脏组织、肺脏组织和肠系膜组织EBD含量均明显高于对照组(均P<0.01),PT组上述组织EBD含量低于LPS组(均P<0.01)。结论使用PS1145抑制核因子-κB信号通路可改善脓毒症小鼠模型的血管反应性,机制可能与其降低NO水平、抑制炎症反应、减轻血管内皮GCX损伤脱落从而保护血管内皮屏障功能有关。
简介:血管生成被认为是癌症治疗的潜在靶向机制,血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)均为与血管生成相关的多能生长因子。勃林格殷格翰公司开发的新药nintedanib,2014年10月被FDA批准上市。其作为一种作用于VEGFR、PDGFR、FGFR的小分子三联血管激酶抑制剂,用于治疗特发性肺纤维化(IPF),肝衰竭和癌症,包括转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌和结肠癌、肾细胞癌等,在临床前研究中表现出独特药理作用,在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景,且安全性及耐受性均较好。
简介:摘要 布鲁顿氏酪氨酸激酶( BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,成了B细胞参与或者介导的恶性肿瘤和自身免疫性疾病中最有前景的一个药物开发靶点。全球共有6款BTK抑制剂获批上市,这些药物在B细胞肿瘤临床应用上具有优秀的疗效和安全性,显示出不同的特点和优势,还在不断开拓新的适应症。全球还有30多种BTK抑制剂处在各种疾病和临床实验中。未来BTK抑制剂临床开发的几个发展趋势:鉴于共价不可逆的抑制剂存在脱靶和耐药性,未来非共价可逆抑制剂或是重点方向;不断探索新的适应症,特别在各种自身免疫性疾病可能会取得突破;和肿瘤其他药物联用或细胞治疗方法联用取得比单药更好的疗效也是方向之一。根据弗若斯特沙利文分析,BTK抑制剂药物2023年在全球销售达到129亿美元,随着新适应症和多药联用进一步打开市场,展望2030年达到235亿美元峰值也是可能实现的。中国药企在BTK抑制剂药物开发有着重要的贡献。
简介:目的观察Rho激酶抑制剂(法舒地尔)对不稳定型心绞痛患者的疗效及其对血浆高敏C-反应蛋白(high-sensitivityC-reactiveprotein,hs-CRP)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)浓度的影响.方法将58例经冠状动脉造影证实的不稳定型心绞痛患者分为常规治疗组和法舒地尔治疗组.常规治疗组(n=28)给予常规药物治疗(阿司匹林、低分子肝素、β-受体阻断药、他汀类药物、硝酸酯类和钙离子拮抗剂等);法舒地尔治疗组(n=30)在常规治疗基础上加用法舒地尔60mg,加入0.9%氯化钠溶液250mL每天1次,静脉注射14d.观察并比较两组治疗后总有效率及其血浆中hs-CRP和IL-1浓度.结果法舒地尔治疗组治疗14d后总有效率明显高于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05).两组治疗后血浆hs-CRP和IL-1浓度较治疗前降低,差异有统计学意义(P<火0.05);但法舒地尔组改变较常规治疗组更为明显,差异有统计学意义(P<0.05).结论法舒地尔可能通过阻止组织因子的表达和凝血酶的形成,抑制粥样硬化病变的炎性反应,从而稳定斑块,减少急性心脏缺血事件的发生.
简介:摘要目的观察Rho激酶抑制剂治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)的疗效和安全性。方法将同期收治的120例CHF患者随机分为治疗组及对照组各60例,均给与常规抗心衰治疗,治疗组在常规治疗的基础上给予静点法舒地尔注射液30mg,2次/日,或法舒地尔注射液60mg,1次/日,10天为一个疗程,观察治疗前后患者的症状、体征,检测6分钟步行试验(6MWD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室短轴缩短率(LVFS)及左室射血分数(LVEF)以及血常规、血凝、血糖、血脂、肝肾功能等指标变化。结果治疗后两组LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD均明显改善,LVEF治疗组较对照组改善更明显,治疗前后生化指标无明显变化。结论Rho激酶抑制剂治疗心衰患者疗效确切,安全性好,不失为慢性心力衰竭治疗的新方法。
简介:建立糖原合成激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的三维构效关系,可预测新的糖原合成激酶-3β抑制剂.通过确定分子的药效构象,与选定的模板分子进行叠合,采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)分别建立38个糖原合成激酶-3β抑制剂的3D-QSAR模型.比较分子力场分析法所建立的模型的决定系数q2=0.711,非交叉验证系数r2=0.887,标准偏差ES=0.411,显著系数F=109.856;比较分子相似性指数分析法所建立模型的决定系数q2=0.605,非交叉验证系数r2=0.931,标准偏差ES=0.326,显著系数F=122.122.该模型在一定程度上反映了结合部位的性质要求,解释马来酰胺类抑制剂的构效关系,具有较好的预测能力.