简介:摘要 布鲁顿氏酪氨酸激酶( BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,成了B细胞参与或者介导的恶性肿瘤和自身免疫性疾病中最有前景的一个药物开发靶点。全球共有6款BTK抑制剂获批上市,这些药物在B细胞肿瘤临床应用上具有优秀的疗效和安全性,显示出不同的特点和优势,还在不断开拓新的适应症。全球还有30多种BTK抑制剂处在各种疾病和临床实验中。未来BTK抑制剂临床开发的几个发展趋势:鉴于共价不可逆的抑制剂存在脱靶和耐药性,未来非共价可逆抑制剂或是重点方向;不断探索新的适应症,特别在各种自身免疫性疾病可能会取得突破;和肿瘤其他药物联用或细胞治疗方法联用取得比单药更好的疗效也是方向之一。根据弗若斯特沙利文分析,BTK抑制剂药物2023年在全球销售达到129亿美元,随着新适应症和多药联用进一步打开市场,展望2030年达到235亿美元峰值也是可能实现的。中国药企在BTK抑制剂药物开发有着重要的贡献。
简介:目的:探究术后放疗联合替莫唑胺化疗对高级别脑胶质瘤临床疗效及酪氨酸激酶2(DDR2)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响。方法:抽取2012年10月至2014年4月我院64例高级别脑胶质瘤患者,随机数表法分组,各32例。对照组采用放疗联合静脉注射尼莫司汀化疗治疗,研究组采用放疗联合替莫唑胺,连续服用4~6个周期,1、2年后进行随访。疗程结束时统计两组临床疗效、不良反应发生率及1、2年生存率,分析治疗前后认知功能(MMSE)与日常生活能力(ADL)评分及DDR2与VEGF吸光度值(OD值)变化情况。结果:研究组治疗有效率(65.63%)、疾病控制率(87.50%)高于对照组(40.63%、65.63%),差异有统计学意义(P<0.05);治疗前两组MMSE及ADL评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组各指标评分均较治疗前增高,且研究组MMSE及ADL评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前两组DDR2及VEGFOD值比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组DDR2及VEGFOD值优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组均无患者出现Ⅲ及Ⅳ度不良反应,研究组呕吐、恶心、脱发、骨髓抑制发生率与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);研究组2年生存率(65.63%)高于对照组(40.63%),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:术后放疗联合替莫唑胺化疗治疗高级别脑胶质瘤效果显著,可有效降低酪氨酸激酶2和血管内皮细胞生长因子表达水平,改善患者认知功能及日常生活能力,提高治疗效果及生存率,且安全性较高。
简介:本文通过对存在于纤维蛋白原和其他内源性整合素内精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列结构的分析,在前文N-取代-O-对甲脒苯胺基羰甲基-L-酪氨酸甲酯的基础上,为了探讨空间臂极性的变化对化合物活性的影响,以氧乙基代替胺基羰甲基设计并合成了一系列含有酪氨酸骨架的非肽类模拟物,本文还测定了化合物抗ADP诱导的兔血小板聚集的抑制率,结果表明,12个化合物中有9个在10^-6mol.L^-1时显示有一定的抑制作用,其中Ii抑制作用最强。
简介:利用生物活性导向分离方法,从丹顶草提取物中筛选出有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性的四个三萜类化合物,通过文献比较分别鉴定为aceriphyllicacidC(1),aceriphyllicacidD(2),aceriphyllicacidE(3)和aceriphyllicacidF(4)。所得化合物1-4有效抑制PTP1B活性的IC50值范围在(2.1±1.5)μmol/L到(11.2±2.5)μmol/L之内。化合物1和2的动力学分析结果显示齐墩果烷型三萜类化合物以混合形式抑制PTP1B活性。
简介:采用热甩尾测痛法观察全身应用非特异性一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)抑制剂-N^ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L—NAME)对吗啡镇痛耐受形成的影响,并通过观察脊髓和中脑神经元型NOS(nNOS)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚单位表达的变化来阐释一氧化氮(nitricoxide,NO)/NMDA受体在吗啡镇痛耐受形成中的作用。将36只健康成年SD大鼠平均分为6组(每组6只):1组为对照组,皮下注射生理盐水1ml;2组、3组、4组、5组和6组为处理组,分别皮下注射L—NAME10mg/kg、L—NAME20mg/kg、吗啡10ms/kg、L—NAME10mg/kg和吗啡10mg/kg、L—NAME20mg/kg和吗啡10mg/kg,每天2次。在注射前测量大鼠的热甩尾潜伏期(tail—flicklatency,TFL)基础值,随后每天第一次给药后50min测量其TFL。第8天最后一次给药后80min(除2组和5组之外)断头取脊髓和中脑,采用RT—PCR技术测量nNOS以及NMDA受体1A和2A亚单位的表达。结果显示,2组大鼠第1天至第7天的TFL与基础值相比无显著差异;第7天时3组的TFL仍显著性高于基础值;4组的TFL在第1天时最高,在第2至第6天期间逐渐降低,第6天时与基础值相比无显著性差异;5组的TFL在实验过程中呈下降趋势,虽然第7天时较第1天有所降低,但是仍然显著性高于基础值;6组的TFL变化趋势与5组相同。PT—PCR分析结果显示,与1组相比,3组脊髓和中脑的nNOSmRNA表达显著性降低,但NR1AmRNA和NR2AmRNA表达无显著性改变;
简介:目的:阐明Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptors,mGluRs)激动剂对6-羟基多巴(6-hydroxydopamine,6-OHDA)诱导的PC12细胞毒性是否具有保护作用.方法:应用高效液相色谱仪联用荧光检测技术测定谷氨酸浓度,应用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定PC12细胞活性.结果:6-OHDA剂量依赖性地诱导PC12细胞释放谷氨酸、减低细胞活性,Ⅱ组mGluRs激动剂DCG-IV和Ⅲ组mGluRs激动剂L-AP4对6-OHDA诱导的PC12细胞释放谷氨酸和细胞活性的降低均无显著影响.结论:6-OHDA对多巴胺神经元的损伤作用与其诱导谷氨酸过度释放及其继发的兴奋性神经毒性有关,Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体激动剂对6-OHDA诱导的PC12细胞毒性无保护作用.
简介:目的:以L-半胱氨酸和吲哚为底物,利用色氨酸酶基因工程菌WW-11酶法合成L-色氨酸。方法:以IPTG诱导基因工程菌色氨酸酶表达,将酶活最高时的工程菌游离细胞作为转化反应的酶源,通过纸层析和氨基酸自动分析仪分析并测定转化液中L-色氨酸的含量,结果:80mL反应液(L-半胱氨酸0.75g,吲哚75g)37℃反应48h,可积累L-色氨酸1.18g,L-半腕氨酸转化率为93.2%,吲哚转化率为90.1%,经分离纯化所得的L-色氨酸晶体,在熔点,旋光性和红外吸收光谱等方面与标准品完全一致,结论:色氨酸酶基因工程菌能有效地催化L-半胱氨酸和吲哚合成L-色氨酸,这种酶合成法是工业化生产L-色氨酸较为有效的方法之一。
简介:目的:研究线粒体外周型苯二氮卓受体(PBR)对缺氧复氧损伤所致大鼠心肌细胞凋亡、细胞内钙离子浓度和蛋白激酶C含量的影响。方法:采用改良的Simpson法分离培养心肌细胞,建立大鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型,培养融合的细胞随机分为5组:对照组(C组)、缺氧复氧组(HR组)、PBR拮抗剂PK11195组(P组)、PBR激动剂Ro5-4864组(R组)、PK11195+Ro5-4864组(PR组)。P、R组在缺氧前30min于培养液中分别加入终浓度10^-4mol/LPK11195和Ro5-4864,PR组在缺氧前30min加入以上浓度的两种药物共同孵育,然后再进行缺氧复氧。结果:R组细胞凋亡率(9.4±0.6)%与HR组(26.6±2.7)%比较有统计学意义(P〈0.05),PR组细胞凋亡(27.4±3.1)%与R组比较有统计学意义(P〈0.01);R组细胞内钙离子荧光强度(172±29)与HR组(207±22)比较差异有统计学意义(P〈0.01),PR组(222±26)与R组比较差异有统计学意义(P〈0.01);R组细胞蛋白激酶C表达(21±4)%与HR组(12±4)%比较有统计学意义(P〈0.01),PR组(11±4)%与R组比较有统计学意义(P〈0.01)。结论:PBR激活明显抑制缺氧复氧所致的心肌细胞凋亡,该作用是通过抑制细胞内钙离子浓度增加和激活蛋白激酶C信号转导通路实现的。
简介:Aurora激酶是细胞有丝分裂相关的一类丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞周期调控中起着重要的作用,研究发现Aurora激酶在多数血液恶性肿瘤和实体瘤中均高表达,表明Aurora激酶是抗肿瘤药物研究的重要新靶点之一。本文主要围绕Aurora家族的三个成员,对其生物学功能及其与肿瘤的关系、抑制剂的研究进展及其研究策略进行综述。