简介：摘要目的探讨拷贝数变异（CNV）检测技术在精神发育迟滞/发育迟缓患儿（MR/DD）遗传分子诊断中的应用。方法收集2018年3月至2020年2月来我院就诊的MR/DD患儿167例为研究对象，知情同意抽取患儿血DNA，运用SNP-array全基因组染色体芯片技术检测，按照标准的微阵列操作手册进行杂交、洗涤及全基因组扫描，扫描数据通过相应的计算机软件进行分析，针对发现的异常CNV，通过查询国际病理性CNVs数据库（ClinGen、ClinVar、DECIPHER、OMIM）、正常人基因组变异数据库（DGV）以及PubMed文献数据库等，结合临床表型关联分析，找到致病区域及致病候选基因。结果167例精神发育迟滞患儿中携带致病性拷贝数异常者25例，检出阳性率14.97%。其中，不同缺失/重复区域长度范围为0.66~70.7 Mb；缺失型19例，重复型5例，缺失伴重复型1例。其中Prader-Willi综合征/Angelman综合征比例最高7例，22q11.2微缺失综合征5例，及Wolf-Hirschhorn综合征2例，Jacobsen Syndrome综合征2例。结论拷贝数变异是MR/DD患儿的重要病因之一，SNP-array技术分辨率高、准确性好等优点，是精神发育迟滞/发育迟缓患儿遗传学诊断的有力工具，同时为研究表型与基因型的关联分析、发病机制等提供一个良好的技术。

简介：摘要目的对1型糖尿病（T1DM）患者含NLR家族CARD域蛋白4（NLRC4）基因外显子及外显子内含子交界区的罕见变异进行鉴定，并探讨其对基因功能的影响。方法选取2017年8月到2020年9月中南大学湘雅二医院代谢内分泌科508例T1DM患者作为病例组，男264例，女244例，年龄［M（Q1，Q3）］为27（11，43）岁。同时选取同期体检科527名健康对照者，男290名，女237名，年龄［M（Q1，Q3）］为47（36，60）岁。对T1DM患者和健康对照者的NLRC4基因的外显子区域进行捕获测序，并进行一代测序验证。构建NLRC4基因野生型和突变型质粒，转染293T细胞，采用免疫印迹试验（WB）检测NLRC4蛋白表达量以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前体（procaspase-1）切割产物含量。在转染野生型或突变型NLRC4质粒的293T细胞中加入放线菌酮（CHX），检测NLRC4蛋白降解情况。使用免疫荧光检测NLRC4蛋白质的定位。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞上清白细胞介素（IL）-1β浓度。结果测序结果显示，4例患者及2名健康对照者NLRC4基因的3号外显子存在杂合变异c.208C>T；2例患者4号外显子存在杂合变异c.1564T>C，1例患者4号外显子存在c.1219G>C；这3种变异可能为T1DM的致病性变异。NLRC4野生型和c.208>T、c.1564T>C、c.1219G>C突变型质粒转染的293T细胞中，NLRC4蛋白表达水平、降解速率、定位以及procaspase-1的切割产物含量无明显改变；但转染c.1219G>C、c.208C>T突变型质粒的293T细胞分泌的IL-1β浓度［M（Q1，Q3）］分别为15.25（12.98，17.52）、15.44（13.81，17.07）ng/L，均低于野生型质粒的18.70（16.59，20.81）ng/L（P=0.020、0.010）。结论NLRC4基因外显子罕见变异c.208C>T、c.1564T>C和c.1219G>C可能不改变蛋白质的表达水平、蛋白质的降解及定位，但c.208C>T和c.1219G>C错义突变可能抑制了炎症因子IL-1β的产生，从而对基因功能产生影响。

简介：摘要目的对1例肌张力减退-共济失调和发育迟缓综合征(hypotonia，ataxia，and delayed development syndrome，HADDS)患儿进行基因变异分析，明确其遗传学病因。方法应用全外显子组测序技术对患儿进行基因检测，用Sanger测序对患儿及其父母进行变异验证。结果患儿EBF3基因存在c.625G>A(p.Arg209Trp)杂合变异，使精氨酸(Arg)被色氨酸(Trp)取代，从而影响EBF3与DNA结合的亲和力，并改变其亚细胞定位，导致EBF3转录活性降低。结论EBF3基因c.625G>A变异可能是本例HADDS患儿的遗传学病因。本研究丰富了HADDS的临床表型谱，并扩展了EBF3基因变异谱。

简介：摘要目的分析1个远端型遗传性运动神经病(distal hereditary motor neuropathy, dHMN)家系临床特征和基因变异特点。方法收集该家系先证者及其他成员的临床资料，对先证者进行神经电生理检查、肌肉活检病理检查和全外显子测序检查。结果该家系主要表现为远端型肌无力，先证者电生理提示远端型运动神经病，不伴感觉神经受累，肌肉病理提示神经源性肌萎缩，基因检测发现HSPB8基因第2外显子存在c.421A>G (p.K141E)杂合变异，为该基因的热点突变。结论HSPB8基因变异相关dHMN2A在国内尚未见报道，p.K141E为其致病性变异，本研究结果丰富了国内dHMN突变谱系。

简介：摘要目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选，并用Sanger测序验证其变异来源，通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM_002437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者，Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道，经分析为可能致病性变异。结论MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因；本研究发现了MPV17基因的一个新变异，拓宽了MPV17基因致病变异谱。

简介：摘要目的对1例疑似先天性挛缩蜘蛛指畸形患者进行变异筛查，探讨其可能的分子遗传学发病机制，为临床诊断提供依据。方法应用全外显子测序技术筛查基因变异。候选致病基因剪接位点变异经Sanger测序验证后，经RT-PCR、TA克隆测序确定新转录本序列。结果患者FBN2基因存在c.533-1G>C杂合变异，未见报道。mRNA测序显示该变异导致FBN2基因原剪接受位消失的同时，激活c.533-71处潜在剪接受位位点，由此产生的新转录本中插入了70bp序列。推测新转录本编码多肽在氨基酸179位由缬氨酸(Val)变成丝氨酸(Ser)，并移码26位后终止(p.Val179Serfs26*)。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，FBN2基因c.533-1G>C变异判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP3)。结论FBN2基因c.533-1G>C变异引起新转录本发生功能丧失性变异，可导致先天性挛缩蜘蛛指畸形。

简介：摘要目的对一个中国遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC)综合征家系进行临床和遗传学分析，为临床诊断提供依据。方法应用全外显子组测序进行变异筛选，发现FH基因可疑变异后应用Sanger测序技术对变异位点验证，结合临床表现和组织病理学检测对该家系综合分析。结果该家系符合HLRCC综合征的临床诊断标准。全外显子组测序结果提示先证者FH基因存在c.1490T>C(p.F497S)的杂合错义变异，Sanger测序技术与全外显子测序结果一致。先证者母亲、女儿和儿子均存在c.1490T>C(p.F497S)杂合变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会遗传变异分类标准与指南，c.1490T>C(p.F497S)(PM2+PP1-M+PP3+PP4)变异性质为可能致病性变异，检索文献发现，该变异为未经报道的新变异。结论FH基因c.1490T>C(p.F497S)错义变异可能是HLRCC综合征家系的致病原因，为HLRCC综合征基因诊断和遗传咨询提供了依据。

简介：摘要1岁9月龄男性患儿存在胎儿期宫内发育迟缓、小头畸形、小脑发育不良和体格发育迟缓，同时表现为早发的联合免疫缺陷、小肠结肠炎及骨髓衰竭，进而合并严重感染，出现巨细胞病毒感染所致坏死性视网膜综合征及大肠埃希菌败血症。经基因检测分析发现DKC1基因半合子错义变异c.146C>T（p.Thr49Met），该变异遗传自母亲，且该变异为Hoyeraal-Hreidarsson综合征已知的致病性变异。

简介：摘要先证者为8岁男性患儿，双眼视力进行性下降3年，视网膜电图表现为独特的闪光视网膜电图波形，视杆和视锥系统反应下降；但暗适应状态高刺激强度时，视锥和视杆系统混合反应振幅“超正常”。基于靶向捕获（panel）的二代测序检测显示患儿KCNV2基因发生纯合非移码缺失变异c.1002-1004del（p.L335del），患儿父亲携带该杂合变异。经生物信息分析，该变异具有致病性，诊断为视锥细胞营养不良3B型，即视锥细胞营养不良伴超正常视杆系统反应。

简介：摘要目的探讨恩格列净对2型糖尿病（T2DM）合并高血压患者血压变异性（BPV）和左心室质量指数（LVMI）的影响。方法采用前瞻性平行对照研究设计，选取2020年10月至2021年4月在安徽医科大学第二附属医院内分泌科住院的90例血糖控制欠佳的T2DM合并高血压患者作为研究对象，均为使用1种或以上降糖药物血糖仍未达标者。采用随机数字表法将患者分为对照组和恩格列净组，对照组调整原有降糖药物剂量或加用其他降糖药物（除外钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高糖素样肽-1受体激动剂），恩格列净组维持原有降糖方案加用恩格列净（10 mg/d），连续观察48周。收集患者治疗前后的体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等临床资料。检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）以及血脂。使用24 h动态血压监测仪监测24hDBP、日间SBP（dSBP）、日间DBP（dDBP）、24 h SBP标准差（24hSBPSD）等BPV指标。通过超声心动图测量左心室内径（LVDd）、室间隔厚度（IVS）等指标，并计算LVMI。观察治疗过程中不良反应等情况。采用t检验、χ²检验、非参数检验对各组间指标的差异进行比较。结果90例患者中，恩格列净组有2例因经济因素退出研究、3例失访，对照组中5例失访，最终各组均有40例患者顺利完成随访观察。基线状态下，两组患者年龄、性别、BMI、糖尿病病程、LVMI、BPV差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗48周后，恩格列净组FPG、HbA1c、BMI、LVMI、24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP水平［分别为（5.78±0.84）和（7.96±1.45）mmol/L、（6.30±0.72）%和（9.06±1.76）%、（24.39±2.52）和（26.97±2.71）kg/m2、（80.80±10.78）和（92.96±11.19）g/m2、（125±7）和（132±12）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、（78±11）和（81±10）mmHg、（123±7）和（131±11）mmHg、（79±12）和（83±10）mmHg］均降低，杓型血压占比增高［分别为10.0%（4/40）和35.0%（14/40）］，差异均具有统计学意义（P<0.05）。与对照组治疗48周后相比，恩格列净组治疗后BMI、DBP、HbA1c、FPG、2hPG、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、LVDd、IVS、dSBP、24hSBPSD均显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论恩格列净可显著降低T2DM合并高血压患者的LVMI，改善血压昼夜节律，显著降低血压、BMI、血糖、血脂，且不增加低血糖等不良反应。

简介：摘要目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白变异指数（HGI）与骨代谢标志物的相关性。方法选择2021年6至12月在青岛市即墨区人民医院住院的T2DM患者443例作为研究对象，其中男202例，女241例。收集一般资料包括年龄、性别、体重指数（BMI）、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG），采用高压液相交换法检测糖化血红蛋白（HbA1c），电化学发光法检测骨钙素N端中分子片段（N-MID）、甲状旁腺激素（PTH）、β-胶原降解产物（β-CTX）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）、25（OH）维生素D［25-（OH）D］。双能X线吸收法测定腰椎、股骨头骨密度，判断患者是否骨质疏松。根据FPG和HbA1c计算糖化血红蛋白变异指数（HGI），按照HGI值进行三分位分组：低HGI组（HGI≤-0.944）148例，中HGI组（-0.944<HGI<0.556）148例，高HGI组（HGI≥0.556）147例。骨代谢指标的组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间进一步两两比较采用Bonferroni 法，Spearman相关分析法分析HGI与骨代谢指标N-MID、PTH、PINP、β-CTX、25-（OH）D 的相关性，多元线性回归分析法分析PTH、N-MID、β-CTX的影响因素。结果3组的性别、年龄、BMI、糖尿病病程差异均无统计学意义（P>0.05）。女性患者中，与低HGI组比较，高HGI组患者的PTH水平降低（P=0.026），中HGI组患者的N-MID、β-CTX水平降低（P=0.036、0.047），高HGI组患者的N-MID、β-CTX水平降低（P=0.001、0.028），中HGI组和高HGI组患者的骨质疏松患病率升高（P=0.012、0.010）。Spearman相关分析显示，HGI与PTH、N-MID、β-CTX呈负相关（r值分别为-0.144、-0.227和-0.166，均P<0.05）。以HGI为因变量，校正年龄、BMI、糖尿病病程后，多元线性回归显示，女性PTH、N-MID和β-CTX与HGI呈负相关（β值分别为-0.152、-0.218和-0.154，均P<0.05）。结论高水平HGI与T2DM女性患者低水平骨代谢标志物显著相关。可以为预测T2DM女性患者骨代谢标志物变化提供参考依据。

简介：【摘要】目的：探讨老年心力衰竭患者采用伊伐布雷定与抗心力衰竭联合治疗的临床价值。方法：选择2020年1月-2021年1月期间我院收治的老年心力衰竭患者90例为研究对象，随机分为两组，其中给予对照组常规抗心力衰竭治疗，而观察组在此基础上，再运用伊伐布雷定联合治疗，比较两组效果。结果：与对照组比较，观察组的治疗有效率高，组间对比差异明显（P

简介：摘要目的观察微小RNA-200c(miR-200c)对人胰腺癌细胞株PANC-1中转化生长因子-β诱导基因-克隆3(βig-h3)表达的影响。方法将miR-200c前体片段和阴性对照片段分别转染到PANC-1细胞中。应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测转染后的PANC-1细胞中miR-200c和βig-h3的表达。应用Transwell实验检测转染后PANC-1细胞的侵袭能力。采用t检验。结果转染miR-200c前体片段和阴性对照片段的PANC-1细胞中miR-200c的相对表达值分别为1.00±0.12和0.17±0.06，差异有统计学意义(t＝3.008，P<0.05)。βig-h3的相对表达值分别为0.21±0.16和0.71±0.23，差异有统计学意义(t＝2.236，P<0.05)。转染miR-200c前体片段和阴性对照片段的PANC-1细胞平均穿膜细胞数分别为(65.00±18.19)和(308.00±5.73)个，差异有统计学意义(t＝2.107，P<0.05)。结论miR-200c可以抑制胰腺癌细胞的侵袭能力，可能与下调βig-h3的表达有关。

简介：无

简介：摘要目的分析一个无先证者标本的Lesch-Nyhan综合征(Lesch-Nyhan syndrome，LNS)家系的HPRT1基因变异为其提供产前诊断。方法该家系中所有的男性患儿均于童年夭折，无法获得任何生物学标本。根据患儿典型的神经系统功能障碍和自残倾向，推断其患有LNS。用Sanger测序对家系中的女性成员进行HPRT1基因变异分析。针对该致病变异位点，对高危胎儿进行产前基因诊断。结果先证者母亲及其他3位女性成员均携带HPRT1基因的c.500_501delGGinsC(p.Arg167fs*23)杂合致病变异，既往未见报道。产前诊断结果显示胎儿为男性，并携带上述致病变异。结论通过Sanger测序确定了一个无先证者标本的LNS家系的HPRT1基因致病变异，为其遗传咨询和产前诊断提供了依据。

简介：摘要目的探讨1例由KCNJ6基因新发变异导致的Keppen-Lubinsky综合征患儿的临床及遗传学特点。方法应用全外显子组测序对患儿及其父母进行基因检测，并用生物信息学软件预测其危害性，并通过蛋白质结构模拟分析其影响。结果患儿具有特殊面容，表现为大眼、鼻翼发育不全、小后缩下颌及早衰模样，同时伴随生长发育迟缓及智力障碍等。基因检测提示其携带KCNJ6基因c.460G>C(p.Gly154Arg)新发变异，数据库未见收录。软件预测该变异可能影响位于KCNJ6蛋白跨膜区钾离子选择性过滤结构通道，导致该通道功能上调进而影响功能。结论KCNJ6基因c.460G>C(p.Gly154Arg)新发变异可能是该Keppen-Lubinsky综合征患儿的致病因素，上述发现拓展了KCNJ6基因的变异谱与表型谱。

简介：摘要目的分析一个葡萄糖转运体1缺乏综合征(glucose transporter type 1 deficiency syndrome，GLUT1-DS)家系的临床表型，并对其SLC2A1基因进行变异检测和遗传特征分析。方法收集1例因运动语言发育落后就诊患儿及其家庭成员的临床资料，并采集外周血样，提取DNA，进行医学全外显子高通量测序分析，并对其父母和姐姐进行Sanger测序验证，确定变异位点，分析其与表型的对应关系。结果患儿及母亲、姐姐有共同的临床表现，包括智力运动发育落后、运动耐受差、易疲劳、阵发性肌张力障碍；不同的是患儿及母亲存在小头畸形、癫痫发作，而姐姐无此表现。家系中患病者均存在SLC2A1 c．191T>C(p.L64P)变异位点，1号染色体43 396 801位置发生了杂合错义变异，既往未见报道。结论患儿及其母亲、姐姐所具有的SLC2A1 c．191T>C(p.L64P)杂合错义变异，是造成语言运动发育落后、癫痫发作及阵发性肌张力障碍、智力低下等的原因。共同的SLC2A1基因变异位点，临床表型却不尽相同，反映了GLUT1-DS的遗传和表型多样性。新的基因变异位点的检出丰富了GLUT1-DS基因的变异谱。

简介：摘要目的明确1例原发性闭经患者的遗传学病因。方法收集患者的临床资料，采集外周血样行G显带染色体核型分析后，使用目标区域捕获及二代测序技术对与性发育及分化异常相关的致病基因进行检测，用Sanger测序对患者及其母亲AR基因进行验证。结果患者染色体核型为46，XY，二代测序发现患者具有雄激素受体(androgen receptor, AR)基因c.1832dup(p.N611Kfs*12)半合子变异，为移码变异。Sanger测序验证患者AR基因突变源于其表型正常的杂合变异携带者母亲。结论患者AR基因变异与雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)相关，结合其临床体征、性激素及影像学检查，考虑完全型雄激素不敏感综合征(complete AIS)是该患者青春期原发性闭经的原因。

简介：摘要目的通过分析常染色体显性遗传性智力障碍35型患儿的临床及遗传学特点以提高对该病的认识。方法报道北京儿童医院2018年7月收治的1例常染色体显性遗传性智力障碍35型患者的临床资料、遗传学特点，并进行文献复习。结果先证者男性，1岁3个月龄，表现为发育落后，低热，患儿面容特殊（额部突出、鼻梁塌平），张口呼吸，肌张力减低。头颅磁共振成像示侧脑室增宽、透明隔间腔及Vergae腔形成、中间帆腔囊肿。基因检测结果示PPP2R5D基因位点新生突变（NM_006245：c.1258G>A，p.E420K）。检索到既往共10篇国外文献报道31例常染色体显性遗传性智力障碍35型患者，包括本例共32例。32例中临床表现为智力发育迟缓（32例；100.0%）、运动发育迟缓（26例；81.3%）、巨头畸形（26例；81.3%）、癫痫（8例；25.0%），此外有特殊面容、震颤、眼科异常、骨骼发育异常、心脏畸形等表现。PPP2R5D基因突变均为新生错义突变，常染色体显性遗传。结论常染色体显性遗传性智力障碍35型主要临床表现为发育迟缓/智力障碍、严重的语言发育落后、巨头畸形、肌张力减低、特殊面容。PPP2R5D基因新生错义突变为本病的遗传学病因。

简介：摘要目的分析H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，H3K27-altered，DMG）的临床病理学特征及预后相关因素，并探讨神经营养原肌球蛋白受体激酶（neurotrophic tropomyosin receptor kinase，NTRK）作为DMG的治疗靶点的可行性。方法收集2016年7月至2021年3月首都医科大学三博脑科医院诊断为DMG的病例样本232例，分析其临床、影像、病理、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化比率、NTRK免疫表达、NTRK基因融合的特点，并对肿瘤发生年龄、部位、组织学分级、NTRK蛋白及基因改变、术后辅助治疗方式在预后方面的意义进行研究。结果232例病例（包含原发/复发病例8例，即共有224例患者，男性118例，女性106例），儿童组（≤18岁）98例，成人组（>18岁）126例。儿童组和成人组发病部位分别以脑干（59/98，60.2%）和丘脑（41/126，32.5%）最为多见。影像学上病变多呈现为T1低或等信号，T2高信号，增强信号变化较大，但多数肿瘤无明显增强信号。组织学分级包含2级（9/224，4.0%）、3级（41/224，18.3%）、4级（174/224，77.7%）。肿瘤细胞均弥漫表达H3K27M，而H3K27me3均表达丢失。MGMT启动子甲基化比率较低（1/45，2.2%）。Pan-TRK蛋白阳性率为79.0%（177/224），NTRK1融合阳性率10.0%（5/50）。儿童组和成人组的组织学分级、NTRK蛋白表达、NTRK基因融合比率差异均无统计学意义（P>0.05）。随访患者159例，其中109例死亡（68.6%），总体生存时间1~55个月，中位生存期12个月。患者预后与年龄、部位、手术方式及术后辅助治疗相关（P<0.05）。结论DMG患者临床预后凶险，成人组和儿童组DMG肿瘤的发病部位、预后存在差异。NTRK1基因融合在DMG中占比达10.0%，提示TRK抑制剂可以作为DMG治疗的一个新选择。