简介：摘要乌司奴单克隆抗体（UST）和维得利珠单克隆抗体（VDZ）在中国已经上市1年余，初始对药物治疗应答的患者在后续继续治疗的过程中均可能存在失应答的情况，如何进行有效、规范的针对性处理成为临床工作者面临的重要问题。由于这两种药物的作用机制、剂型、使用方法及免疫原性均与既往药物不尽相同，故针对其失应答的应对策略也应作出改变。本文结合近年来国内外发表的与UST及VDZ相关的循证医学证据来探讨这两种新型生物制剂失应答的发生情况及应对策略。

简介：摘要单克隆抗体（单抗）药物属于蛋白质类药物，具有相对分子质量大、极性强和跨膜受限等特点，药物代谢动力学有一定的特殊性和复杂性，临床应用中存在治疗效果个体差异大、生物效应多样和治疗响应丢失等问题。影响单抗药物血药浓度的因素包括靶部位受体数量、抗药物抗体水平、药物间相互作用等。早期开展治疗药物监测有助于及时调整单抗药物给药剂量，提高疗效，避免或减少不良反应的发生。应积极开展药物临床监测，提高单抗药物合理用药水平和不良反应预警能力，减少对患者的伤害。

简介：摘要：单克隆抗体（单抗）药物属于蛋白质类药物，具有相对分子质量大、极性强和跨膜受限等特点，药物代谢动力学有一定的特殊性和复杂性，临床应用中存在治疗效果个体差异大、生物效应多样和治疗响应丢失等问题。影响单抗药物血药浓度的因素包括靶部位受体数量、抗药物抗体水平、药物间相互作用等。早期开展治疗药物监测有助于及时调整单抗药物给药剂量，提高疗效，避免或减少不良反应的发生。应积极开展药物临床监测，提高单抗药物合理用药水平和不良反应预警能力，减少对患者的伤害。本文通过论述单克隆抗体药物杂质的相关内容，结合国内外研究现状，提出了控制单克隆抗体药物杂质的方法，希望能为相关企业提高单克隆抗体药物质量提供一定的参考依据。

简介：摘要转化治疗已成为临界可切除或不可切除肝癌治疗的核心，为更多晚期肝癌患者提供可切除机会。根据临床指南关于肝癌一线治疗方案推荐，笔者总结并分析1例初始临界可切除中晚期肝癌患者行阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（T+A方案）转化治疗后，成功行肝段切除术，且术后9个月随访未见肿瘤复发。该例患者术后病理学检查为肝细胞-胆管细胞混合型肝癌。这提示T+A方案在混合型肝癌转化治疗中具有重要价值。

简介：摘要目的制备抗汉城病毒(Seoul virus，SEOV)荧光单克隆抗体(单抗)，并初步应用于Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗原液的病毒灭活验证。方法以SEOV L-99株灭活病毒原液为免疫原，采用小鼠杂交瘤细胞融合技术，筛选抗SEOV特异性单抗杂交瘤；小鼠体内诱生法制备单抗腹水，蛋白A亲和层析纯化单抗，并以蛋白质印迹法鉴定其特异性；间接ELISA测定单抗效价和相对亲和力；纯化单抗采用搅拌法标记异硫氰酸荧光素，并分别采用直接免疫荧光法与小鼠脑内接种法对Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗原液进行病毒灭活验证。结果共筛选出4株特异性抗SEOV L-99株杂交瘤1D5、2E3、3A4及5B7。蛋白质印迹法鉴定4株单抗均与SEOV L-99株核衣壳蛋白发生特异性反应；间接ELISA测定腹水效价为3.13×10－8~1.25×10－7；相对亲和力顺序为1D5>3A4>2E3>5B7；纯化抗体纯度>95%；异硫氰酸荧光素标记1D5株单抗的结合比率为3.4；直接免疫荧光法与小鼠脑内接种法检测盲传3代的Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗原液，病毒灭活验证结果一致。结论成功筛选到高效价特异性抗SEOV单抗，并制备成荧光单抗，可用于Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗生产工艺中的病毒灭活验证。

简介：摘要CD22是特异性表达于B淋巴细胞上的Ⅰ型跨膜糖蛋白，为免疫球蛋白超家族中唾液酸黏附素家族成员，其作为抑制性辅助受体在B细胞的调节与体液免疫中发挥重要作用。自身免疫病是由自身免疫失调所致，B细胞异常激活以及致病性自身抗体的生成是自身免疫病的重要特征之一。通过抗CD22单克隆抗体治疗B细胞异常增殖活化介导为主的自身免疫病，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等已引起关注。此文就CD22的分子特征、功能以及靶向CD22治疗自身免疫相关性疾病的研究进展进行综述。

简介：摘要免疫出生错误（IEI）这一概念是2017年由国际免疫学会联合会提出并用来替代原发性免疫缺陷病。IEI作为一大类先天性免疫功能异常疾病的统称，临床表现多样，治疗手段复杂，预后相对不良。抗CD20单克隆抗体是一类抗CD20抗体，已有3代共5种投入临床，在IEI相关肿瘤性疾病、自身免疫性疾病及淋巴增殖性疾病中有部分应用，本文讨论抗CD20单克隆抗体及其在IEI中的应用，尤其是利妥昔单抗在其疾病治疗中的应用进展。

简介：摘要:

简介：摘要针对登革病毒的中和性单克隆抗体因黄病毒属之间的序列同源性而产生交叉反应，如靶向包膜蛋白和非结构蛋白1的抗体等。这些交叉性中和抗体可与黄病毒属的其他病毒结合，发挥对感染动物的保护作用，但也可能在体内引起抗体依赖增强(antibody-dependent enhancement, ADE)效应。本综述就近年来抗登革病毒中和抗体交叉反应性的研究进展进行简要阐述。

简介：摘要目的制备抗柯萨奇病毒A组2型(coxsackievirus A2，CV-A2)单克隆抗体(单抗)，建立CV-A2抗原检测方法。方法用纯化后的CV-A2全病毒颗粒免疫小鼠，筛选获得抗CV-A2单抗。建立CV-A2抗原检测方法，确定线性范围，对其准确度、精密度、稳定性、专属性进行验证。用ELISA检测病毒颗粒纯化过程中样品的抗原含量。结果制备了高效价的抗CV-A2单抗并建立ELISA抗原检测方法，检测范围为5.00~320.00 ng/ml。高、中、低3个浓度样品准确度验证回收率在89.58%~104.78%之间。重复性验证变异系数分别为2.10%、2.47%、6.18%。中间精密度验证变异系数分别为2.89%、2.69%、1.94%。耐用性验证回收率在84.26%~114.21%之间。包被微孔板于37 ℃放置3 d，样品回收率在90.31%~103.11%之间。专属性验证结果显示该方法只识别CV-A2抗原，与其他抗原均无交叉反应。结论建立并验证了CV-A2 ELISA抗原检测方法，可应用于病毒纯化过程中样品的抗原检测，还可应用于含CV-A2的手足口病多价疫苗的CV-A2抗原含量检测。

简介：摘要：在环境检测、食品安全、医学诊断中，残留物质痕量检测的意义显著。抗原-抗体特异性识别免疫分析技术，具备高灵敏度、特异性、稳定性优势，且操作简单。但是在研制免疫分析技术时，获取小分子化合物特异性抗体比较重要。本文研究中，重点讨论小分子化合物单克隆抗体的制备，分析其在动物医学领域的应用，仅供参考。

简介：摘要目的采用预定位技术在表皮生长因子受体(EGFR)阳性/阴性荷瘤鼠中探索西妥昔单克隆抗体(简称单抗；Cetuximab)靶向EGFR免疫PET显像的可行性。方法以反式环辛烯(TCO)-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)修饰Cetuximab获得Cetuximab-TCO。以2，2′-((6-氨基-1-(4，7-双(羧甲基)-1，4，7-三氮烷-1-基)己烷-2-基)氮杂二酰基)二乙酸(L-NETA)为螯合剂，制备68Ga-L-NETA-四嗪(Tz)分子探针，测定其标记率、稳定性。体外培养基底样乳腺癌细胞MDA-MB-468(EGFR+)和MDA-MB-231(EGFR-)，进行细胞摄取及阻断实验。用Balb/c-nu小鼠建立MDA-MB-468和MDA-MB-231皮下荷瘤鼠模型；将50 μg Cetuximab-TCO注入荷瘤鼠体内，经过不同时间(48、36、24和12 h)后再注射68Ga-L-NETA-Tz，利用"TCO-Tz"反应(点击化学特异性结合)实现68Ga-L-NETA-Tz与Cetuximab-TCO的体内连接；进行小动物PET显像及生物分布实验。数据比较采用单因素方差分析。结果成功制备68Ga-L-NETA-Tz分子探针，标记率>95%，2 h放化纯>95%。体外细胞摄取实验证实了预定位技术的可行性：先后加入Cetuximab-TCO与68Ga-L-NETA-Tz后，1 h时MDA-MB-468细胞摄取率可达(0.69±0.04)%。体内PET显像及生物分布实验结果示，提前36 h注射Cetuximab-TCO，MDA-MB-468荷瘤鼠有最高的肿瘤摄取值[(0.77±0.05)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)，1 h]及最佳的靶/非靶比值(肿瘤/肌肉：4.67±0.46)；给予过量Cetuximab的阻断组、未提前注入Cetuximab-TCO组及MDA-MB-231组肿瘤未见明显摄取[(0.35±0.01)、(0.39±0.05)、(0.45±0.10) %ID/g；F＝15.50，P＝0.002]。结论采用预定位技术，通过先后注射Cetuximab-TCO和68Ga-L-NETA-Tz，在荷瘤鼠模型中成功进行了靶向EGFR免疫PET显像，为单抗免疫PET显像提供了一种有效的方法。

简介：摘要目的探讨英夫利西单克隆抗体（IFX）治疗时机对克罗恩病（CD）透壁愈合的影响。方法采用回顾性队列研究方法，连续纳入2019年1至12月在中山大学附属第六医院接受IFX治疗的活动性成人CD患者。所有患者在基线及IFX治疗后第14周行肠道超声检查。根据确诊至IFX治疗的时间，分为早期治疗组（≤12个月）和晚期治疗组（>12个月），比较两组在第14周的透壁愈合率和黏膜愈合率。透壁愈合定义为所有肠段的肠壁厚度（BWT）≤3 mm，且层次清晰、血流正常和无肠系膜脂肪增生。黏膜愈合定义为简化的CD内镜评分≤2分且无肠道溃疡。结果共纳入54例患者，早期治疗组28例，晚期治疗组26例。两组患者的基线BWT[6.0（5.3，7.0）mm比7.0（5.0，8.0）mm，Z=-0.668，P = 0.504]和简化CD内镜评分[（12.86 ± 9.26）分比（12.89 ± 7.46）分，t = -0.012，P = 0.991]间的差异均无统计学意义。第14周时，早期治疗组的BWT下降程度[3.0（1.3，3.0）mm比1.0（0，2.0）mm，Z = -2.922，P = 0.003]、透壁愈合率[39.3%（11/28）比11.5%（3/26），χ2 = 5.405，P = 0.020]和黏膜愈合率[52.2%（12/23）比20.8%（5/24），χ2 = 4.997，P = 0.025]均高于晚期治疗组，差异均有统计学意义。结论与CD确诊后晚期启动IFX治疗相比，早期治疗的患者更易获得透壁愈合。

简介：摘要目的评价阿达木单克隆抗体(ADA)治疗儿童克罗恩病(CD)的疗效和安全性。方法回顾性分析2016年9月至2021年9月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的20例应用ADA治疗的CD患儿的临床资料。采用儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)和克罗恩病内镜下严重指数(CDEIS)评价CD患儿疾病活动程度及黏膜炎症程度。组间比较采用秩和检验或Fisher′s确切概率法。结果共纳入20例CD患儿，其中男12例，女8例；疾病诊断年龄(9.5±4.9)岁(0.9~15.1岁)；首次应用ADA年龄(10.4±4.8)岁(1.2~16.7岁)；应用ADA前疾病持续时间0.9(0.4，1.7)年。20例CD患儿应用ADA治疗前PCDAI评分为(28.5±19.8)分(0~65.0分)，疾病活动程度以重度活动(8/20例，40.0%)为主，疾病缓解期4例(4/20例，20.0%)。15例患儿行CDEIS评估：中重度活动9例，内镜下缓解1例。10例(10/20例，50.0%)CD患儿曾应用英夫利西单克隆抗体(IFX)治疗，IFX停药原因包括：药物失应答8例(8/10例，80.0%)，过敏反应2例(2/10例，20.0%)。ADA治疗第6周，20例CD患儿的PCDAI评分中位数为5.0(0，10.0)分，较治疗前明显下降(P<0.001)。16例CD活动期患儿在ADA治疗第6周时的临床缓解率和临床应答率分别为62.5%(10/16例)、87.5%(14/16例)；既往未应用IFX组和既往应用IFX组患儿第6周的临床缓解率和临床应答率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。ADA治疗中位时间为5.5(2.6，17.8)个月，期间6例(6/20例，30.0%)临床复发。随访结束时17例(17/20例，85.0%)维持临床缓解；1例临床原发无应答，2例继发失应答。7例发生不良反应，以肺炎(4例)或上呼吸道感染(2例)为主，无肿瘤及其他严重不良反应。结论ADA在儿童CD患者的诱导和维持临床缓解方面具有较好的疗效，且无严重不良反应。

简介：摘要靶向治疗具有高特异性和低毒性，是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌重要治疗手段，能延长HER2阳性早期乳腺癌患者的无病生存时间和总生存时间，明显延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存时间和总生存时间。但靶向药物也可阻断靶器官外正常信号通路，部分患者出现治疗相关不良反应，导致剂量降低、治疗延迟和中断，甚至危及患者生命。不良反应中心脏毒性是靶向HER2药物潜在的严重不良反应之一。目前应用于HER2阳性乳腺癌临床治疗的靶向药物有大分子单克隆抗体类药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、抗体-药物偶联物（如T-DM1、T-DXd）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等。文章就包括抗体-药物偶联物的单克隆抗体类药物的HER2靶向药物在乳腺癌靶向治疗中的心脏毒性进行综述，为临床用药提供参考。

简介：摘要本文报道2例少见的英夫利西单克隆抗体维持治疗下的克罗恩病（CD）合并IgA血管炎（IgAV），并且就CD合并IgAV的临床特点、治疗转归、发病机制展开讨论。探讨二者的关联有利于更好地进行个体化治疗，改善患者预后。

简介：摘要近年来，抗CD20单克隆抗体作为一种快速起效的靶向B细胞药物，被广泛应用于神经免疫相关疾病的治疗。然而，长期临床应用免疫调节药物引起的相关感染风险不容小觑，亟需制订相应防范策略。通过上海市多家医院神经内科、感染科和影像科专家共同讨论，对抗CD20单克隆抗体的最新临床研究进行荟萃分析，并总结其在中国人群中的临床应用经验，形成抗CD20单克隆抗体感染风险管理策略的上海专家指导建议，内容包括感染风险的筛查、识别、预防和监测，为指导临床上安全、有效地应用抗CD20单克隆抗体治疗提供理论依据。

简介：摘要目的探讨程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂在艾滋病合并恶性肿瘤患者中的可行性、疗效和不良反应。方法纳入2020年9月至2021年8月于武汉大学中南医院使用PD-1单克隆抗体的艾滋病合并恶性肿瘤患者，收集患者基本情况、实验室检查结果、CD4+T细胞计数、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)载量。PD-1单克隆抗体持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，记录治疗期间患者的不良反应，每12周评估1次疗效。在治疗后每周检测1次HIV载量，连续4次，随后每4周1次，连续2次，其后每12周1次动态监测。结果共10例患者纳入研究，其中男7例，女3例；霍奇金淋巴瘤3例，宫颈癌和肝细胞癌各2例，非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和肛门癌各1例。治疗前4例患者CD4+T细胞计数为100~200/μL，2例CD4+T细胞计数<100/μL。所有患者均至少完成3个周期PD-1单克隆抗体治疗，HIV载量均<20拷贝/mL。3例患者完全缓解，3例患者部分缓解。7例患者发生皮肤毛细血管增生症，3例发生大出血，1例发生听力障碍。结论PD-1抑制剂对HIV载量持续抑制无不良影响，且对肿瘤控制可发挥有效作用，可用于艾滋病合并肿瘤患者的治疗。但因其不良反应较多，故需多学科合作以降低合并症出现风险及处理严重并发症。

简介：摘要目的利用生物信息学技术分析西妥昔单克隆抗体(以下简称单抗)耐药结直肠癌细胞中环状RNA circ_0008274的表达水平，探索其参与西妥昔单抗耐药发生的机制。方法采用人结直肠癌细胞DiFi和Caco-2，设立10、50、100、150、200 nmol/L 5个西妥昔单抗浓度点，通过浓度递增法筛选并建立西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞DiFi-R、Caco-2-R，采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测DiFi-R、Caco-2-R细胞与DiFi、Caco-2细胞中circ_0008274的表达水平。运用双萤光素酶报告基因分析circ_0008274与miR-140-3p的偶联调控关系。采用免疫印迹法验证与西妥昔单抗耐药相关的高表达基因SMARCC1的蛋白质表达水平。采用si-circ_0008274转染方法敲除DiFi-R、Caco-2-R细胞中的circ_0008274，比较敲除前后的DiFi-R、Caco-2-R细胞的增殖活性和克隆形成数。将miR-140-3p模拟物和空白对照微RNA分别转染至DiFi-R、Caco-2-R细胞，比较转染miR-140-3p模拟物与转染空白对照微RNA的DiFi-R、Caco-2-R细胞增殖活性。分析敲除circ_0008274后的Caco-2-R细胞在pcDNA3.1 SMARCC1营救前后SMARCC1蛋白质水平和细胞增殖活性。纳入2019年3月至2020年8月于武汉大学人民医院住院接受西妥昔单抗治疗的15例结直肠癌患者的肿瘤标本，根据患者的治疗效果分为敏感组(11例)和耐药组(4例)；通过RT-PCR分析两组患者结直肠癌组织中circ_0008274、下游SMARCC1和miR-140-3p的相对表达水平。统计学方法采用独立样本t检验。结果circ_0008274在DiFi-R细胞中的表达水平为DiFi细胞的(2.33±0.12)倍，在Caco-2-R细胞中的表达水平为Caco-2细胞的(2.92±0.42)倍，差异均有统计学意义(t＝19.97、7.80，均P<0.05)。双萤光素酶报告基因分析显示miR-140-3p模拟物与野生型circ_0008274结合后的相对荧光强度低于结合前(0.28±0.04比1.00±0.00)，差异有统计学意义(t＝-30.71，P＝0.001)。DiFi-R、CaCo-2-R细胞中SMARCC1表达增强，其蛋白质水平分别高于DiFi、Caco-2细胞(2.22±0.36比0.61±0.17、0.85±0.11比0.35±0.08)，差异均有统计学意义(t＝6.23、6.32，均P<0.01)。DiFi-R、Caco-2-R细胞敲除circ_0008274后的细胞克隆形成数均低于敲除前(36.67±4.04比66.00±9.54、17.35±4.04比52.33±8.02)，10、50、100、150、200 nmol/L西妥昔单抗干预下，相对活性细胞比均低于敲除前[DiFi-R细胞：(73.75±2.75)%比(88.10±2.48)%、(56.50±6.66)%比(75.15±6.03)%、(35.75±5.32)%比(59.63±6.67)%、(24.25±3.30)%比(52.40±6.71)%、(6.25±2.75)%比(48.60±5.38)%；Caco-2-R细胞：(63.74±5.25)%比(85.76±4.79)%、(56.50±4.20)%比(83.50±3.90)%、(46.00±2.94)%比(80.00±6.05)%、(35.30±5.56)%比(68.30±4.57)%、(12.25±7.37)%比(62.40±7.51)%]，差异均有统计学意义(t＝4.90、6.71，-7.75、-4.16、-5.60、-7.53、-14.02，-6.19、-8.33、-10.10、-9.17、-9.56；均P<0.01)。10、50、100、150、200 nmol/L西妥昔单抗干预下，DiFi-R和Caco-2-R细胞转染miR-140-3p模拟物后的相对活性细胞比均低于转染空白对照微RNA后[DiFi-R细胞：(71.55±4.97)%比(85.90±2.66)%、(51.58±3.91)%比(74.95±6.35)%、(41.23±8.84)%比(58.43±7.05)%、(28.60±5.26)%比(53.75±5.65)%、(18.90±5.13)%比(51.30±3.30)%；Caco-2-R细胞：(61.75±2.22)%比(90.10±1.41)%、(53.25±4.17)%比(86.18±2.69)%、(46.38±4.55)%比(77.75±6.70)%、(36.10±8.76)%比(70.15±4.18)%、(24.25±2.63)%比(65.10±7.62)%]，差异均有统计学意义(t＝-5.09、-6.47、-3.05、-6.28、-10.30，-21.48、-12.83、-8.01、-6.79、-10.12；均P<0.01)。敲除circ_0008274后，Caco-2-R细胞通过pcDNA3.1 SMARCC1营救的SMARCC1蛋白质水平高于营救前(0.63±0.19比0.09±0.03)，10、50、100、150、200 nmol/L西妥昔单抗干预下的相对活性细胞比均高于营救前[(93.10±3.56)%比(83.83±3.97)%、(83.28±4.26)%比(60.90±7.02)%、(61.83±2.12)%比(50.10±5.59)%、(53.20±3.74)%比(40.50±3.42)%、(46.20±4.08)%比(30.80±4.82)%]，差异均有统计学意义(t＝3.55、3.52、5.44、3.87、4.64、4.88，均P<0.01)。耐药组患者结直肠癌组织中circ_0008274和下游SMARCC1的相对表达水平均高于敏感组(6.45±1.32比2.26±1.39、12.53±1.60比3.82±1.56)，miR-140-3p相对表达水平低于敏感组(3.91±1.25比7.43±2.23)，差异均有统计学意义(t＝5.22、9.51、-2.93，均P<0.01)。结论环状RNA circ_0008274在结直肠癌组织、西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞中呈高表达，偶联并抑制miR-140-3p表达，上调SMARCC1，参与西妥昔单抗耐药的发生。pcDNA3.1 SMARCC1营救能够阻断si-circ_0008274的西妥昔单抗增敏作用，显著增加结直肠癌细胞的西妥昔单抗耐药性。

简介：摘要： 目的分析抗CD38单抗药物治疗多发性骨髓瘤患者多次输血前相容性检测特点及试验干扰处理措施。方法血型鉴定，直接抗人球蛋白试验(DAT)，盐水试管法、聚凝胺法和微柱凝胶法三种介质进行抗体筛选、鉴定及交叉配血试验，用DTT处理抗筛细胞、谱细胞、献血者红细胞与DAT阳性的患者红细胞，处理后使用微柱凝胶法进行抗体筛查、鉴定及交叉配血试验；测定抗-CD38抗体效价。结果5名患者经CD38单抗药物治疗后ABO血型和Rh血型为A型、CCDee 2例，B型、CcDEe 2例和O型、CcDEe 1例；直接抗人球蛋白试验3例为阴性2例为阳性；抗体筛查及鉴定试验在盐水试管法及聚凝胺法中均为阴性，微柱凝胶卡法均为阳性；交叉配血试验主次侧在盐水试管法及聚凝胺法中均为阴性，微柱凝胶卡法均为阳性。用0.2 mol/L DTT处理抗筛细胞、谱细胞、献血者红细胞与DAT阳性的患者红细胞后，抗体筛选、鉴定及主次侧配血在微柱凝胶卡法中均变为阴性。结论抗-CD38单抗治疗多发性骨髓瘤，可干扰患者的血清学试验，掩盖同种抗体的检出。因此在输血相容性检测过程中应选择合适手段去除干扰并运用多种血清学试验方法排除干扰和避免抗体漏检，保证临床用血安全。