简介:摘要越来越多的临床证据表明,肝纤维化与一定程度的肝硬化均可发生肝组织学的逆转与预后改善。肝纤维化涉及多种细胞与多个环节,其逆转机制也十分复杂,主要有肝细胞炎症坏死减轻与肝细胞再生、活化肝星状细胞的凋亡与失活、肝窦内皮细胞与微血管的改善、肝巨噬细胞恢复型极化等,且细胞之间相互影响。而基质金属蛋白酶抑制因子表达减少、基质金属蛋白酶活性增加、细胞外基质降解增多则是肝纤维化逆转的生化学基础。但是,目前肝纤维化逆转的临床病理机制研究较少,不同病因不同程度肝纤维化逆转的关键靶点群尚不清楚,缺乏相应的转化应用研究。深入系统地了解肝纤维化逆转的特点与机制,不仅可丰富对肝纤维化肝硬化自然史的认识,亦可为抗肝纤维化的治疗药物研发及其临床应用提供参考帮助。
简介:摘要目的观察C57BL/6N-Tg(1.28HBV)/Vst乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠复合四氯化碳(CCl4)腹腔注射诱导乙型肝炎背景下肝纤维化模型小鼠肝内淋巴细胞亚群变化特点,并分析其与血清HBV DNA及肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量的相关性。方法HBV-Tg小鼠予10% CCl4腹腔注射诱导加速肝纤维化形成,以血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg水平和肝组织HBsAg表达情况评价模型小鼠病毒学特征,肝组织HE、天狼猩红染色及肝组织Hyp含量检测小鼠肝脏炎症及纤维化程度,流式细胞术观察肝内T淋巴细胞、B淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T淋巴(NKT)细胞分布情况。组间数据比较采用单因素方差分析,LSD进行两两比较;Pearson相关性分析上述各淋巴细胞亚群与血清HBV DNA、肝组织Hyp含量的相关性。结果HBV-Tg复合CCl4模型组小鼠血清HBsAg、HBeAg及肝组织HBsAg均呈阳性表达,血清HBV DNA载量> 1×106 IU/ml。与野生型对照组相比,复合模型组小鼠肝组织Hyp含量显著升高[(196.39±38.14)μg/g与(347.67±59.53)μg/g,P < 0.01],肝组织炎症及纤维化程度加重,肝内CD4+T、NK、NKT细胞占淋巴细胞比例均显著减少(P < 0.01),而CD8+T淋巴细胞(30.58%±2.89%与46.50%±2.24%,P < 0.01)和B淋巴细胞(28.82%±2.24%与37.10%±8.59%,P < 0.05)比例明显增多。血清HBV DNA水平与肝内T淋巴细胞比例呈正相关(r = 0.413,P < 0.05),与NK细胞比例呈负相关(r = -0.419,P < 0.05);肝组织Hyp含量与CD4+T淋巴细胞(r = -0.871)、NK细胞(r = -0.716)、NKT细胞(r = -0.876)比例均呈负相关(P值均< 0.01),与CD8+T淋巴细胞(r = 0.852)、B淋巴细胞(r = 0.593)比例均呈正相关(P值均< 0.01)。结论HBV-Tg小鼠复合CCl4造模可诱导HBV病毒学指标阳性、肝脏炎症和纤维化并存的乙型肝炎肝纤维化小鼠模型,该模型具有与人类疾病相似的肝脏淋巴细胞免疫紊乱的特点,且肝内淋巴细胞免疫紊乱与HBV病毒载量和肝纤维化程度存在相关性。