化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺探究

化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺探究

崔晶、于涛

中国大冢制药有限公司,天津市  300382

摘要：现阶段，对于化学药品注射剂生产来说，注射液一般由原料药和适宜辅料经配制、过滤、灌封、灭菌等工艺步骤制备而成。而无菌工艺对于化学药品制剂生产的无菌控制起着直接的作用，一个好的无菌工艺能很好地保障生产的无菌控制水平。基于此，本文就化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺进行简要探讨。

关键词：化学药品；注射剂；灭菌；无菌工艺

1 药品无菌研究概述

化学药品注射剂的灭菌工艺事关人民群众的身体健康和生命安全。无菌药品作为在使用时直接注入人体内或直接用于创面、黏膜的“特殊药品”，其质量安全是世界各国药品监管部门关注的重中之重。无菌药品的质量标准中列有无菌检查项，是全世界通行的质量要求。《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）1953年版即收载了无菌检查法。药品出厂时，应进行无菌检查，合格后放行。终产品无菌检查对促进我国药品质量安全和产业发展发挥了积极作用，此项检查也有局限：①方法为破坏性试验，无法做到100％检验，采用抽样检测会产生概率风险，药品批污染水平越低，同样的取样量，误将药品判为合格的概率越高；②检测样品及方法复杂，检验人员技术能力差异以及环境因素导致的假阳性风险，从而引发不必要的药品报废；③执行无菌检查在人工、培训、实验环境设施、试剂耗材、时间以及库存上的耗费和加强过程控制之间的成本博弈。基于生产过程控制是药品质量控制的发展方向。《中国药典》2005年版开始推动药品微生物控制“由终产品检验向过程控制方向转变”，在这理念指导下，无菌药品的生产实践中主要体现在以下两个方面：①实施微生物风险管理系统，制定工艺控制和监测策略；②生产过程中具备可靠的灭菌工艺能力。为推进药品生产过程微生物控制体系建设，近年来，中国药典重点围绕灭菌法、生物指示剂、消毒剂效能验证、不可接受微生物、生产过程生物负载监测与控制、制药用水微生物监测与控制以及药品无菌保障等内容开展研究，增修订了一批着眼生产过程控制的标准，并贯穿到《中国药典》2020年版和2025年版的标准制修订，为推动无菌药品质量从“事后控制”转为“事前、事中控制”奠定较为完善的技术规范和指导。参数放行（parametricrelease）作为基于过程控制的一种新的放行质量控制方法，践行质量源于设计和监管风险前置、生产过程控制理念，可避免药典无菌检查方法在灵敏度和统计学方面的局限性。

2化学药品注射剂的无菌保障控制要点

2.1质量风险管理

为最大程度降低无菌药品生产过程中引入污染的风险，确保化学药品注射剂的无菌性，生产企业必须具有高度的质量风险管理意识。对生产各环节引入污染的风险进行识别及评估，需要考虑的要素包括厂房和设施、人员、空气和水系统、原辅料的控制、产品容器密封性、无菌或灭菌生产工艺及验证、清洁和消毒、日常监测、纠正和预防措施等。应基于对产品和工艺等的全面理解建立预防污染控制措施，制定质量管理体系，并进行定期监测与更新。其中对于灭菌或无菌工艺应考虑的因素包括但不限于成品最终灭菌工艺的选择、灭菌设备的选择及装载方式、灭菌物料应在使用前检查包装完整性、灭菌柜排水口的温度记录、除菌过滤器使用后完整性测试、灌装和密封操作的控制和监测、冻干机的定期灭菌及验证、冻干机真空或检漏测试频率等。

2.2物料耗材使用前的处理、控制

对于物料，使用前需要确认放行检测结果是否符合标准、包装是否完好、取样是否具有代表性。对于包材，尤其是内包材，如果采用的是RTU包材，使用前需要核对其COA（成分分析报告），确认其放行检测结果符合质量标准，此外，使用前还需确认其包装的完整性；如果采用的是非RTU包材，采购到工厂后进行相应的清洗、灭菌（除热原），工厂需要具备相应的清洗、灭菌（除热原）设备，需要建立相应的清洗、灭菌（除热原）程序，清洗、灭菌（除热原）效果也需要验证，而且进行每年 2 次的无菌工艺模拟时也应验证包材无菌性是否可靠。

对于与药品直接接触的关键耗材，如果要进行清洗、灭菌，需要进行清洗效果确认或验证；如果进行相应的灭菌，需要进行相应的灭菌装载验证，确保其灭菌效果的可实现性和重现性。

2.3人员培训及个人卫生

根据GMP规范要求，所有从事药品注射剂生产的人员都应经过培训，接受培训人员不仅包含生产操作人员，还应包含生产辅助人员（如生产清洁人员、设备维护人员等）；培训内容根据岗位分别有GMP基础知识、无菌更衣操作与实践、微生物学基础知识、洁净区行为规范、无菌操作技能、污染控制、无菌取样等；培训的重点在于GMP及微生物学知识；高风险区域操作人员的无菌操作技能应通过无菌工艺模拟试验来确认。

药品注射剂生产人员培训应理论结合实践，在掌握基础理论的基础上，进行多次的实践；在实践过程中，应安排有丰富经验的员工在现场观察和指导，针对新员工在操作过程中出现的问题进行指导。确认员工具备独立操作能力后，还应进行理论考核和现场操作考核，合格后，签署岗位资质证书，员工才具备上岗资质。根据GMP规范要求，在洁净区操作的员工需要勤理发、勤洗澡、勤剪手指甲，注意个人卫生，不得化妆和佩戴饰物。针对个人卫生相关规定，可以采取如下方式降低人员对洁净区的污染风险：首先，厂房设计时，考虑完善的公共卫生设施，如设置合理的淋浴间；其次，日常管理中，多对员工进行宣导和要求，提示员工注意个人卫生习惯，定期对员工卫生情况、是否化妆或佩戴饰物等进行检查；最后，设置专门的物品收纳柜，用于饰物等个人物品的存放。

2.4灭菌或无菌工艺验证

灭菌或无菌工艺是无菌保障的关键要素，化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺需要开展工艺验证，以进一步确认灭菌或无菌工艺是否能够达到预期的无菌保证水平。采用湿热灭菌工艺的验证，一般分为物理确认和生物学确认两部分，物理确认包括热分布实验、热穿透实验等，生物学确认主要是微生物挑战实验。物理确认和微生物挑战实验结果应一致，两者不能相互替代。生产企业基于实际需求和风险考虑灭菌柜的装载模式，所有装载均需要经过验证。

空气净化系统、生产用设备、无菌生产工艺及人员重大变更，或设备的重大维修后，应通过风险评估进行无菌工艺再验证。对于预灌封注射剂的无菌工艺模拟实验还需要关注培养基模拟灌装的数量，如远小于实际生产批次的数量，在模拟过程中考虑到拆外包装和拆内包装工序会带来微生物污染的风险，在培养基模拟灌装中需要进行风险评估和模拟设备的运行。对于使用真空加塞的预灌封注射剂，由于真空加塞可能会导致预灌封注射剂内部不存在空气，在无菌工艺模拟实验中如果预灌封注射器中没有充足的空气，有可能导致培养基生长出现失败。为了避免这种情况，在无菌工艺模拟实验中应考虑降低真空度、适当减少培养基灌装的体积，确保预灌封注射器内的空气体积能够满足微生物生长的需要。另外，对于注射剂包装容器的完整性可依据《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》等指导原则开展研究及验证。

3结语

综上所述，化学药品无菌注射剂的全生命周期中，应基于科学和风险建立全面的无菌生产和质量控制策略，赋予产品足够的无菌保障。制药企业应基于产品特性合理选择并评估化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺，确定关键工艺参数及过程控制，并结合生产实际情况开展相应的灭菌或无菌工艺验证。同时，应严格执行GMP规范，对生产各环节潜在的污染风险进行评估，建立质量管理体系及风险控制策略，确保制剂的无菌水平，以实现对产品无菌的最大保障，以提升我国制药行业的整体水平，推进我国向制药强国迈进，保护公众健康。

参考文献：

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[3]王似锦，王杠杠，余萌，等.国内外无菌药品生产法规指南中人员的管理［J］．中国医药工业杂志，2022，53（08）：122．