基于中文文献的国产盐酸二甲双胍仿制药的溶出度研究

基于中文文献的国产盐酸二甲双胍仿制药的溶出度研究

 ,黄飞云

广东赛康制药厂有限公司   广东省惠州市 516800

【摘要】目的：比较国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂溶出度的相似性。方法：检索CNKI数据库，对比国产制剂与原研制剂的体外溶出试验，按类型进行定性分析。结果：根据纳入的12篇研究文献显示，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的体外溶出度存在较大的差异，这种差异性随着时间的推移有缩小的趋势。结论：现有证据表明国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的溶出度一致性程度近年来在逐步提升，显示我国实行仿制药一致性评价的政策开始取得较好结果。

【关键词 】盐酸二甲双胍，仿制药，溶出度，一致性

[Abstract] Objective: To compare the dissolution of domestic metformin hydrochloride preparation with that of the original preparation. Methods: The CNKI database was searched, and the dissolution tests in vitro of domestic preparations and the original preparations were compared. Qualitative analysis was carried out by type. Results: According to the 12 research literatures included, the dissolution of domestic metformin hydrochloride preparation was significantly different from that of the original preparation, and the difference tended to decrease over time. Conclusion: The existing evidence shows that the consistency of dissolution between domestic metformin hydrochloride preparation and the original preparation has been gradually improved in recent years, which shows that the policy of consistency evaluation of generic drugs in China has begun to achieve good results.

[Key words] Metformin hydrochloride, Generic drug, Dissolution, Consistency

    近年来，II型糖尿病的发病率有逐年升高的趋势，成为威胁人类健康的主要非传染性疾病之一，盐酸二甲双胍是肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病的最主要治疗药物之一，具有明确的降糖疗效和安全性，《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐其作为我国II型糖尿病患者的首选一线药物[1] ，目前盐酸二甲双胍的口服制剂有多种，包括普通片、缓释片、肠溶片和肠溶胶囊等，其中原研药是默克公司研发、由中美上海施贵宝有限公司生产的格华止（普通片和缓释片）。不同厂家生产的制剂虽然主药成分一致，但辅料和生产工艺等却并非总是一致，可能影响药物在体内的释放，进而影响药效。因此，为了保证临床药物治疗的有效性和安全性，为临床合理用药提供有力的证据支持，本研究基于中文文献证据，从溶出度（释放度）的角度对盐酸二甲双胍仿制药与原研制剂的一致性进行研究评价。

1.资料及文献

1.1文献检索

检索中国知网（CNKI）数据库，检索时间从建库到2022年10月31日，检索词：盐酸二甲双胍，溶出度或释放度。

1.2文献筛选

纳入标准：国产仿制药与原研制剂的溶出度（或释放度）对比研究。排除标准：重复发表的文献、综述摘要、会议论文、检验方法研究的文献。

1.3数据资料分析

针对溶出试验的结果进行定性分析。

2.结果

2.1 文献及筛选

共检索出与盐酸二甲双胍片溶出度相关的文献68篇，与盐酸二甲双胍缓释片释放度相关的文献111篇，两项合计179篇。筛选出12篇文献进行分析。

2.2 溶出试验

2.2.1采用的研究方法

纳入选择的12文献按文献发表的时间倒序排列，各研究分别按照中国药典2000、2005、2010和2015版规定的测定方法，有2篇采用浆法，其余10篇采用转篮法；1篇用HPLC、UV对照，4篇用HPLC，其余7篇用UV。12篇文献中，3篇采用了多种溶出介质，3篇采用PH6.8磷酸缓冲液，其余采用蒸馏水（或纯化水）。评价方法：所有文献都用累计溶出度（或释放度）百分率指标，有7篇绘制了溶出（或释放）曲线，4篇计算f

2相似因子、5篇用威布尔分布模型、2篇用相对标准偏差(RSD)。

2.2.2研究结果，见表1

2.2.2.1大部分国产制剂与原研制剂相比，早期的溶出行为差异非常显著；随着时间的推移，这种现象有所改善，时间越往后，相似程度越高。

2.2.2.2国产制剂各厂家之间的溶出行为相差明显；有3篇文献显示有少数厂家的不同批号之间也存在较明显差异。

表1：国产盐酸二甲双胍制剂与参比制剂（原研药品）的溶出试验的基本信息和结果

3.讨论

3.1 因参比试剂选择造成的局限性

国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》[14]，250 mg 的盐酸二甲双胍片的参比制剂为日本橙皮书 Glycoran®(NIPPON SHINYAKU Co., Ltd)；500 mg 的盐酸二甲双胍片的参比制剂为欧盟上市的 Glucophage®(Merck Santé S.A.S)。我国自 2002 年后开始有二甲双胍仿制药上市，但多以施贵宝公司在我国的本地化产品——格华止®为参比制剂，溶出度考察多采用1种溶出介质--水或pH6.8缓冲液，不符合《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则(2015)》[15]以及2017 发布的《仿制药品参比制剂目录》[14]要求。因为500mg格华止®溶出行为与500mg Glucophage®完全不同[2]。因此导致国产盐酸二甲双胍片500mg与参比制剂的溶出度的不一致。

3.2 国产制剂与原研制剂、国产制剂之间存在溶出行为较明显的差异，可能导致疗效上可能出现相应的差异。有必要进行生物等效性和临床疗效的考察。

3.3 盐酸二甲双胍为BCSⅢ分类的药物[16]，具有高溶解、低渗透特性，吸收速度受渗透性影响。250mg国产制剂与参比制剂均为快速溶出，而500mg国产制剂与参比制剂仅在PH6.8磷酸缓冲液快速溶出，因此两种规格的制剂不仅是在剂量上的不同，在胃中的溶出也是有明显区别的，建议临床应用时加以考虑。

4.结论

基于本文12篇中文文献的研究表明，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的溶出度差异明显，这种差异性近几年得到明显改善，表明随着《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）得到大力实施，国产盐酸二甲双胍制剂的溶出度正在逐步达到原研产品的水平，体现出一致性评价政策实施富有成果。

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