仿制药研发过程问题初探

仿制药研发过程问题初探

张霞

哈尔滨三联药业股份有限公司 150000

【摘 要】随着人类社会的飞速发展，人类的生命周期逐步延长，越来越多的人把生命健康摆在第一位，世界上很多发达国家都高度重视医药行业。国家各部门纷纷出台扶植医药产业发展的政策与指导原则，政府从民众的需求出发，提出迫切需要制药企业能够提升研发能力。但由于全球药品市场增速逐渐放缓的影响下，国内医药市场也不得不受其影响。国内多数药企把重点工作放在仿制药申报上，针对制药企业在仿制药研发过程中所遇到问题进行了初步的探讨。

【关键词】仿制药；研发；专利

随着人类社会的飞速发展，人类的生命周期逐步延长，越来越多的人把生命健康摆在第一位，那么同时对各种人类疾病的治疗用药也成为医患人群所重视的方面，而制药企业作为药品的制造者，责无旁贷的承担起人类生命质量与安全的重要责任。制药企业一直被人们认为是高科技高附加值的行业，世界上很多发达国家都高度重视医药行业，以美国为例，在美国联邦预算中，对生命科学的研发投入占到了对民用研发总投入的一半，德国教研部支持了21个生物医药科研合作网络的建设。日本政府则提出要大力研发世界一流的卫生保健技术。

2019年，国家发改委会同有关部门对《产业结构调整指导目录（2011年本）（修正）》进行了修订，形成了《产业结构调整指导目录（2019年本，征求意见稿）》。在指导目录明确指出医药为第一类鼓励类目录中的第一位，可见国家对医药行业的重视程度。其实早在2016年，国家发改委就已经发布过《关于促进医药产业健康发展的指导意见重点工作部门分工方案》提出促进创新能力提升、推动重大药物产业化、加快医疗器械转型升级、推进中医药现代化的指导要求。

而国家药监局则于2019年07月01日公布了2018年度药品审评报告。报告中指出2018年CDE共承办新的药品注册申请以受理号计共有7395个，其中化药5918个，中药426个，生物制品900个。但由于受一致性评价节点的影响（一致性评价品种在注册分类项按补充申请注册申报），2018年化药补充申请注册申报比例占到了化药申报总量的60%，受理仿制药申请为679个，新药申请为348个。而化药1类新药批准生产的仅有7个新药产品（12个品规），分别归属于湖南华纳大药厂有限公司、前沿生物药业（南京）股份有限公司、歌礼药业（浙江）有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、和记黄埔医药（苏州）有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司和珐博进（中国）医药技术开发有限公司，从如上部分数据可以看出，虽然对比2016年和2017年的申报受理品种数量，2018年已经有所回升，但新药获批品种数量还是很少，大多数企业还是把目光放在仿制药的注册申报上。

由以上情况可以看出，政府从民众的需求出发，提出迫切需要制药企业能够提升研发能力，使重大药物项目产业化，加快制药技术研发工程化，提升新型制药技术水平，在肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、精神性疾病、高发性免疫疾病、重大传染性疾病、罕见病等领域，开发具有靶向性、高选择性、新作用机理的治疗药物。同时，中国14亿人口的泱泱大国，制药企业的承担着药品生产的重担，这对于企业来讲，是一把“双刃剑”，人口众多，需求量大，医药市场潜力巨大。然而，需求量大的同时，需求也呈现多样且复杂，为了满足市场需求还有很多问题亟待解决。

首先，随着世界上许多新药的专利保护期即将到期，制药企业可以抓住这个时机，加大力度投入研发资源，申报国外新药以丰富国内医患的用药市场。但在全球药品市场增速逐渐放缓的影响下，国内医药市场也不得不受其影响。国外药品市场的增速已经下降至百分之四以下，并且在接下来的几年内很难提升。究其原因是国外大型制药企业的创新药物研发成本不断上升，研发周期越来越长。例如阿尔茨海默病（简称“AD”）自113年前被首次发现以来，其药物研发一直进展缓慢。单从药物研发经费上看，阿尔茨海默应该是世界上“最昂贵的疾病”了。而且至目前，世界上还没有开发出针对这个疾病有效的治疗药物。现在全球还有很多疾病尚未有相适用的治疗药物。由于此原因，国内多数药企把重点工作放在仿制药申报上，但申报过程中需要与国外原研药品进行一系类的质量对比研究，总体上看周期已经缩短很多，但需要根据企业各个方面的实力因素综合考虑，同样不会很轻易获得生产批件，这个从审评中心报告中获批的药品批文数量就可以看出了。

其次，从制药研发技术上来看，国内与国外存在这巨大的差异。曾经在网络上看到过一句话“美国是领跑；日本和欧盟并肩跑；日本主导的改良型创新是跟随跑；中国大部分企业是在跟跑或落后跑。”，这句话很形象的调侃了国内研发水平与国际上的差距。国家要求仿制药与原研药要“一致”，但处在企业角度上，这个“一致”不是轻易的能达成的。“质量源于设计”，这句话已经被传播了千百遍了。为了达成质量一致性，企业首先应获知原研药信息，才能“设计”仿制出质量“一致”的产品。而中国也有句老话叫“无规矩不成方圆”，也许这句话用在这里有些牵强，但何尝不是真实的写照呢。大多数制药企业只是符合与原研药主要成份有相同的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、生产中所用到的原辅料情况和质量标准控制限度与手段，所生产过程中所需要添加重要化学试剂等均为原研药企机密信息，是不会对外公布的，导致制药企业虽然也做出了相同的药品，但仿制药的杂质谱数量和限度、药物溶解方式等关键质量属性，甚至于临床疗效，无法与原研药完全一致，这些问题就很让制药企业头疼不已了。

再次，药审中心审评报告中的数据也表明了，国家药监部门对仿制药出台了详细的审评要求和措施后，使制药企业的研发压力无形中增大，为了符合国家要求研发出质量更高的产品，制药企业唯有增加投入和延长研发周期，把工作做细做好，企业资金流投入研发以后，在相当长的一段周期内是见不到利润回报的。此种情况确实打击了一部分企业研发的积极性。

最后，在药品研发过程中，不可避免的会涉及专利相关问题，避其专利，仿制未在中国申请专利或已过专利保护期的已上市产品不失为一条省时、省力的途径。但随着跨国药企在中国专利申请力度的加大以及绕过专利的难度越来越大，制药企业可能遇到专利纠纷的几率也会越来越高。

虽然制药企业面临药品研发过程中如此多的问题，但在今年召开的世界肺癌大会上，上海市胸科医院连续发布的两项国产肺癌新药研究成果，因与传统治疗方法相比疗效显著提升，对晚期肺癌患者疾病的客观缓解率（ORR）高达72.7%，疾病控制率（DCR）高达100%，且安全性良好。这是多么令人振奋的消息，虽然国内研发实力落后于国际，但在药品研发的道路上，无论遇到什么问题任何困难，国内的制药企业永远不会止步！

参考文献

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