基于质量风险管理的生物制药工艺验证策略

基于质量风险管理的生物制药工艺验证策略

辛亮惠

中山百灵生物技术有限公司 广东中山 528437

摘要：随着我国国民经济的快速发展，制药行业也迎来了较多的发展机遇。但对于各个制药企业来说，在当前的社会行业环境中也存在一定的挑战，比如生产质量风险管理水平不高等。在这种情况下，就有必要对我国制药企业的整体工艺进行全方位探讨。本文先阐述了质量风险管理体系的具体内容，接着立足于工艺设计、工艺确认和持续工艺验证三个方面，分析了质量风险管理下生物制药工艺验证体系建设，最终还探讨了质量风险管理下生物制药工艺质量保证措施，给我国各个制药企业带来了一定的参考和借鉴。

关键词：质量风险管理；生物制药；制药工艺；风险评价

制药企业的各个生产活动本身就是一个相对复杂的过程，同时涉及了很多专业领域的知识。因此对于制药企业的各个生产工艺来说，也应该通过科学的方法进行验证，保证通过生产工艺能够制作出高质量与高品质的药品。而基于质量风险管理体系，就可以对制药工艺进行验证。事实上，制药工艺验证本身就不是一次性的活动，而是一个动态连续的过程，是贯彻到制药企业全过程工艺生产中的战略体系。下面也以此为切入点，谈一谈基于质量风险管理的生物制药工艺验证策略体系。

一、质量风险管理体系的全面开展

在当前我国制药企业各个工艺内容中，使用了一些外源性生物杂质，使得整体生产也会出现一些杂质和污染物。这也使得整体制药过程会出现较多的不确定性和复杂性，需要使用一套切实可行的理论与方法进行工艺过程分析，最终也就能够明确制药工艺体系中存在的各个风险与不足，并采取针对性的控制对策。

基于这种背景，各个制药企业就可以考虑引入质量风险管理体系来避免这类风险的出现。质量风险管理体系的主要包含了质量风险控制、风险评估等各个环节，能够针对制药工艺中的各个细节内容进行全方位的分析与考察。在进行质量风险评估的时候，相关技术人员可以考虑使用石川或者鱼骨图，顺次展示各类质量问题出现的成因，最终也就能够进行全方位质量成因分析与控制。

二、质量风险管理下生物制药工艺验证体系

对于各个制药企业来说，制药工艺验证应该融入到药品生产的额全过程中，并能够通过质量风险管理体系来找出工艺运作过程中存在的各个问题，实现制药工艺的持续改进。结合我国各个制药企业的工艺使用现状来看，主要可以分为工艺设计、工艺确认和持续工艺验证三个方面，这里也立足于三个维度进行全方位的探讨。

（一）工艺设计阶段

在工艺设计阶段，各个制药企业应该做好药品林场开发与商业使用之间的具体关系，同时还要做好制药工艺的整体规划与设计。第一，制药企业应该详细描述工艺细节内容，同时还要结合工艺参数来构建小试模型。第二，制药企业还要结合工艺内容来定义关键质量属性，最好能够结合CPPs、CQAs等内容来进行详细说明，最终还要出具合理的标准报告内容。第三，在小试模型已经全面通过以后，就可以考虑放大生产规模，提高生产批次，并依照GMP组织进行药品的生产，最终还要出具药品的半成品和成品在运输过程中可能受到的各类影响。除此之外，在工艺设计阶段中，各个设计人员也可以考虑使用统计法、实验法等方法来分析不同工艺参数相互之间所产生的影响。

（二）工艺确认阶段

在进行工艺确认的时候，各个技术人员应该能够针对整体工艺设计规划内容进行全方位的分析，并形成多个工艺质量控制点，可以实现制药工艺的全面质量评价与控制。对于各个技术人员来说，应该先基于工艺质量控制点来形成相对完善的工艺控制策略，同时还要完成规模生产的批次记录。在具体工艺确认的时候，也要使用各类商业化检测方法，兼顾进行除菌工艺验证、密封系统验证、厂房GMP审计、清洁验证、稳定性研究等各个方面的内容。通过这些操作以后，就可以明确各个工艺内容能够在CPP预定的批次内，确保药品可以满足相应的质量标准要求和相应的内控接收要求。

（三）持续工艺验证

通过工艺设计和工艺确认以后，制药企业就能够充分贯彻质量风险管理体系，明确整个工艺体系中存在的各类不足与问题，并进行及时的调整。而在持续工艺验证阶段，主要是立足于药品生产工艺的全生命周期，在平时的时候做好日常生产数据与信息的收集，保证生产工艺中的各个细节内容都可以满足CQAs的相关标准。而要想达到这种成效，也需要相关技术人员能够立足于商业化生产中的取样内容和中控检测数量来进行动态统计与检测，贯彻制药工艺在长期使用过程中的稳定性。如果在较长一段时间内都没有出现问题，那么就可以认定这项制药工艺已经比较稳定，持续工艺验证也具有较好的表现，在后续发展中就可以考虑不再对这项工艺进行持续关注。

三、质量风险管理下生物制药工艺质量保证措施

（一）各类控制措施的建立与制定

在制药企业工艺质量风险管理体系中，风险控制措施主要有风险接受、风险规避、风险转移等各个方面的内容。因此在制定风险控制措施的时候，也应该沿着这些维度来进行深入全面的控制。在制定风险控制措施的时候，相关人员应该能够深入研究工艺质量的关键控制点，同时还要结合质量管理体系的具体内容，最终能够将工艺正常展开与质量控制结合在一起。在各类风险控制措施具体执行的时候，则应该先保证这些控制措施本身就具有较为显著的可行性，能过在企业内部环境中得到较好的贯彻。而各个执行人员也要秉承自身的责任，并能够积极做好各类本职工作，积极贯彻各个控制策略内容。

（二）生产质量风险的再评价

生产质量管理体系本身就是一个动态管理的过程，并不是一次质量检查和管理活动。这在前文提及的工艺持续验证中也可以明确的看出。因此在进行生产质量风险评价的时候，制药企业也应该隔一段时间以后再次进行评价，具体时间间隔应该至少保证三个月。因为各个风险控制措施全方位贯彻并取得效果是需要一定时间的，而三个月的时间也足够这些控制措施发挥效果。在进行风险再评价工作的时候，各个人员应该先对前期评价活动的具体内容进行总结与确认，同时还要保证整体评价标准的一致性，以及评价人员自身的稳定性，避免评价体系受到外力影响而出现失灵，无法甄别出制药工艺体系中的缺陷与疏漏。在具体在评价活动中，一方面应该着重进行前期评价提出了风险控制内容进行全方位分析，明确之前提出的风险内容是否得到控制与改善。另一方面也应该立足于全生命周期来重新审视工艺体系，保证制药工艺的质量。

（二）生产质量风险的再沟通

生产质量风险管理体系中进行再沟通环节具有非常显著的意义，特别是在一些新制度与风险控制措施开始实施的时候，一定要进行再沟通，保证相关人员能够充分理解这些制度与措施的内容，使得风险控制体系可以得到全方位的贯彻，并解决好各类可能发生的紧急情况与问题。

结束语

随着我国制药行业的进一步发展，我国关于生物制药方面的工艺内容和技术体系也会变得越来越完善。而通过使用质量风险管理体系，就能够明确制药工艺全过程体系中存在的各个问题与不足，并做好针对性的应对与改善。对于各个制药企业来说，在当前发展过程中也应该深入了解并掌握质量风险管理的相关内容，同时还要结合自身企业制药工艺的实际情况来进行全方位的风险评价，最终也就能够基于这些风险来做好制药工艺开发和验证等工作。这样以后，制药企业的工艺失败情况就能够显著降低，并完成更好的工艺实践活动，促进企业的长远发展。

参考文献

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