肝豆状核变性治疗进展

肝豆状核变性治疗进展

马守亮杨文明

马守亮杨文明（安徽中医学院230038）

【关键词】肝豆状核变性；治疗

肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)又称Wilson病(Wilson'sdisease,WD)是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，是发病率较高的少数几种可治性遗传病之一，其发病机制是体内铜代谢障碍造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，造成沉积部位产生程度不等的功能与结构损害，临床出现如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等临床表现。如果能够获得早期的诊断和早期有效的排铜治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要的意义。笔者对近年来HLD的相关治疗进展作一综述。

1中医药治疗

由于HLD患者需要终身用药治疗，长期服用中医制剂对肝肾功能的影响较小，故中医药在治疗HLD方面亦起到很重要的作用。祖国医学将该病归于“痉症”、“颤证”、“黄疽”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。中医学认为本病因于禀赋不足、肾精亏虚、肝血不足。肾藏精、主骨、生髓，脑为髓之海，肾精不足则髓海空虚;肝藏血、主筋，精亏血少则血不养筋，血虚生风故见智能衰退、肢体强直、震颤等神经精神障碍。病情发展的不同阶段，由于铜毒内聚，可产生风、火、痰、淤等病理产物以致肝胆湿热内蕴，痰浊郁毒内生，淤热互结，神扰风动[1]。表现为肢体震颇、口臭流涎、构音障碍、肝脾肿大、黄疽、角膜色素环、性格怪异等。本病属本虚标实证，其本为肝肾亏虚;其标为风、火、痰、淤互结。治疗应辨清标本轻重缓急。临床可辨证分型为痰淤互结、风痰上扰型；肝胆湿热内蕴型；肝郁积聚鼓胀型；肝肾精亏、虚风内动型。分别治以化痰活血熄风；清利肝胆通腑利湿；活血软坚、攻下逐水；滋补肝肾，育阴熄风[2]。安徽中医学院肝豆研究组根据大多数患者具有眼黄、口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等症候,据《内经》有云：“诸逆冲上，皆属于火;诸痉项强，皆属于湿”，依中医辨证推断:铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为其主要病机[3]。故立清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿之法。同时结合现代HLD病理生理机制而取兼具利胆、高锌低铜，我院独创了中药肝豆灵片（黄莲、丹参、鸡血藤、大黄、莪术、姜黄）和肝豆汤（大黄、黄芩、半枝莲、穿心莲、萆薢、黄莲）,方中诸味中药的作用相互协同,促进HLD患者体内铜从胆汁等途径排出,使之处于铜的负平衡状态。通过中医药的治疗患者的临床症状得到了明显的改善。

2西医治疗

2.1二巯基丙磺酸钠（sodiumdimercapto-sulphonate,DMPS）

DMPS是前苏联学者于1954年合成的巯基金属络合剂。DMPS是目前排铜效果最好的络合剂之一，而且副作用相对较少，是治疗HLD最有前途的药物之一[4]。DMPS经肌肉注射或静脉注射后，血药浓度迅速达到高峰，5～6小时大部分排出，在体内主要是先氧化为不完全氧化物，仍然具有巯基继续有络合铜离子的作用，然后进一步氧化成四巯化合物从肾排出，故其排铜作用较强。我科常用剂量为：1～1.5g/d，儿童20mg/（kg·d），溶于5%的GS500ml中静脉滴注，滴速要慢，控制在30滴/分左右，每日1次，连续使用6天为1个疗程，中间休息2天，间歇期予以葡萄糖酸锌和葡萄糖酸钙治疗。首次确诊治疗6～10个疗程。副反应及处理：在使用DMPS的过程中可能会出现过敏反应，出现发烧症状及全身的皮疹，尤其是在第2个疗程的第1天最易出现过敏反应。应立即停药，并予以抗过敏治疗，待皮疹完全消退后，予以DMPS脱敏治疗（从小剂量的DMPS肌肉注射，逐渐增加到静脉注射的正常量）。

2.2D-青霉胺（PCA）

多用于不能耐受DMPS或使用DMPS后尿铜基本正常范围内的患者。青霉胺为铜离子螯合剂，是第一个用于HLD治疗的口服药物，主要是促进尿铜的排泄，在HLD患者的体内也可起到金属硫蛋白的作用。开始先服250mg/d，每隔4天增加250mg直至达到1g/d病长期服用。青霉胺的不良反应较多，常见的不良反应为：发烧、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少症、血小板减少症、蛋白尿、口腔溃疡以及肾病综合症等等。在使用青霉胺之前要先做青霉素皮试，若皮试为阳性的，要换用其他的排铜药物。在临床中经常会遇到在青霉素皮试为阴性的情况下，使用青霉胺亦出现药物的过敏反应，一旦发现青霉胺的过敏反应，应立即停药，并进行抗过敏治疗。

2.3锌剂

锌剂治疗HLD的机制是通过诱导肠粘膜和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein，MT），MT与铜有较高的亲合力，从而竞争性地抑制铜在肠道内吸收，使铜在肠道的排出增加。Hoogenraad研究指出：最近几年，锌剂疗法已取代PCA成为治疗HLD的首选药物[5]。目前主要的药物有硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌等。锌剂的不良反应一般比较轻，主要有胃肠道的刺激症状、口唇及四肢的麻木、烧灼感等。

2.4曲恩汀（trientine）

又名三乙-羟化四甲胺。本药对铜的络合作用较PCA弱，不良反应较PCA轻。该药主要是用于对于PCA不能耐受的HLD患者的用药。但是该药价格昂贵，且在国内很难买到，不建议常规使用。

2.5四硫钼酸盐（TM）

该药能促进体内的铜较快的排出，改善HLD患者的症状，其作用和PCA相当，副作用比PCA小的多。本药主要用于脑型HLD患者的早期治疗[6,7]。

3手术治疗

3.1肝移植

随着肝移植技术在国内的逐渐成熟，肝移植已成为治疗HLD的重要手段之一。对于HLD患者急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者可考虑肝移植。从而挽救这部分HLD患者的生命并使其生活质量得到提高。但肝移植的缺点是同型肝源较少，考虑到供体的基因型一般不建议近亲提供肝源，并且移植成功后还需要长期服用免疫抑制剂抗排斥反应。

3.2脾切除HLD患者合并脾功能亢进，血细胞尤其是白细胞减少，使患者免疫功能低下，易导致反复感染而诱发肝昏迷，特别是需要长期甚至终身服用青霉胺、二巯基丁二酸主要驱铜药物，进一步加速白细胞和血小板的减少，而被迫终止治疗。脾功能亢进严重影响了患者的驱铜治疗，甚至危及生命[8]。张长奇等[9]在大量的临床病例观察基础上提出了HLD合并脾功能亢进患者行脾切除术的主要适应症有：①脾脏中度至高度肿大的巨脾；②无腹水或少量的腹水；③肝功能正常或基本正常，低蛋白血症得到纠正；④全血细胞中有1项或1项以上的全血细胞减少，尤其是白细胞≤3.0*10/L或（和）血小板≤60*10/L，而骨髓穿刺报告呈造血细胞增生象者。进行脾切除术后，患者的血象逐渐升到正常，同时患者的抵抗力亦明显增强。

4结语

综上所述，HLD的治疗近年来取得了一定的进展，使之成为少数几个可以治疗的神经遗传病之一。通过规律的中西医的结合治疗，坚持严格的低铜饮食，使HLD患者的肝功能和临床的症状得到了明显的改善，提高了患者的生活质量。通过大量的临床病例的治疗，我们发现，对于脑型的HLD患者无论目前的中医还是西医的治疗效果不是很理想，能否有更新的治疗手段是我们下一步研究的重点。

参考文献

[1]孙怡,杨任民主编.实用中西医结合神经病学[M].北京:人民卫生出版社,1999:532-533.

[2]王玉来主编.中西医临床神经病学[M].北京:中国中医药出社,998:1889-1893.

[3]杨任民.肝豆状核变性[M].第1版.合肥:安徽科学技术出版社,1995.22-23.

[4]任明山,杨任民,张波,等.二巯基丙磺酸钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J].中国新药与论文杂志,1998,17(1):23-25.

[5]HoogenraadTU.ParadigmshiftintreatmentofWilson′sdisease:Zinctherapynowtreatmentofchoice[J].BrainDevelop,2006,28(3):141-146.

[6]BrewerGJ,HederaP,KluinKJ,etal.TreatmentofWilsondiseasewithammoniumtetrathiomolybdate:Ⅲ.Initialtherapyinatotalof55neurologicallyaffectedpatientsandfollow-upwithzinctherapy.ArchNeurol,2003,60:379-385.

[7]BrewerGJ.NoveltherapeuticapproachestothetreatmentofWilsion′sdisease.ExpertOpinPharmacother,2006,7:317-324.

[8]张春梅,杨文明.肝豆状核变性合并脾功能亢进治疗进展[J].安徽医药,2010,14(4):380-382.

[9]张长奇,蔡永亮,等.肝豆状核变性脾切除的治疗与探讨[J].中国综合临床,2003,19(7):623-624.

（收稿日期：2011—12—31）