简介：摘要目的探究肝豆状核变性（Wilson disease，WD）妊娠期患者围产期管理，以及探索通过对患者羊水、脐带血基因检测确定其后代遗传病因和胎儿患病的可能性。方法在围产期精细化管理方面，对1例2019年3月因眼涩眼胀、视力下降于首都医科大学附属北京友谊医院眼科就诊时发现K-F环，肝病科进一步诊断WD的孕妇行人工流产一次，并于2020年10月再次妊娠后进行包括妇产科、肝病中心、麻醉科、消化科、营养科等多学科会诊和孕期规范化治疗；二次妊娠后提取患者静脉血、羊水和脐带血基因组，采用Sanger测序进行ATP7B基因变异分析。结果通过多学科协作管理，该患者在妊娠合并肝硬化、门静脉高压、脾大伴功能亢进、血小板减少、贫血、食管胃底静脉曲张等多种合并症的情况下顺利产子。新生儿表型正常，阿氏评分10-10-10。测序发现该患者存在ATP7B p.Arg778Leu 和p.Val890Met，为数据库已报道的错义杂合变异，ACMG分级为致病性变异。羊水和脐带血的检测结果显示胎儿仅p.Arg778Leu单杂合变异，仅携带母亲一个致病突变位点，预测不会出现肝豆状核变性的临床表型。结论围产期多学科协作管理对WD患者顺利妊娠具有重要保护意义。对患者羊水和脐带血的遗传学筛查有利于早期发现胎儿WD。

简介：摘要目的分析一个家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)家系的临床特点及致病变异。方法收集患者的临床信息，采集外周血样提取DNA，进行全外显子组测序，并通过Sanger测序对候选变异进行验证。结果先证者为女性，33岁，发现多发腺瘤性息肉。基因检测提示其APC基因存在c.1922dupA(p.N641fs*10)杂合变异，既往未见报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，判断为可能致病。结论c.1922dupA(p.N641fs*10)变异可能是该家系的遗传学病因。上述发现有助于对该家系进行遗传咨询。

简介：摘要目的分析1例视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)患者的基因变异，明确其可能的遗传学病因。方法应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因筛查，结合临床表型确定可疑变异，应用Sanger测序法验证检出的变异，分析双亲携带变异位点的情况。采用多种软件对所检出的变异进行致病性分析。结果全外显子测序结果显示先证者C2ORF71基因存在c. 8G>A (p.Cys3Tyr)和c. 958_959insA (p.Arg320Glnfs*29)复合杂合变异。Sanger测序验证显示其父亲携带c. 8G>A (p.Cys3Tyr)杂合变异，母亲携带c. 958_959insA (p.Arg320Glnfs*29)杂合变异，因此先证者的变异分别来自父母。两个变异均为新变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会基因变异指南，c. 8G>A变异判定为可能致病性变异(PM2+PP3+PS3)，c. 958_959insA判定为致病性变异(PM2+PVS1+PM4+PP4)。结论C2ORF71基因c. 8G>A (p.Cys3Tyr)和c. 958_959insA (p.Arg320Glnfs*29)复合杂合变异可能为该家系患者的遗传学病因，新变异的检出丰富了C2ORF71基因的变异谱，并为临床诊断和遗传咨询提供了依据。

简介：摘要目的探讨1例Rothmund-Thomson综合征(Rothmund-Thomson syndrome, RTS)患儿的临床表现和基因变异，明确其可能的致病原因。方法采集患儿及其父母、妹妹的外周血，对患儿进行全外显子组测序进行基因变异分析，并用Sanger测序方法对变异基因的家系分布进行验证。结果基因检测结果显示患儿RECQL4基因存在c.1048_1049delAG(p.Arg350fs*21)和c.2886-1G>A复合杂合变异，其中c.2886-1G>A为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南，c.1048_1049delAG判定为致病性变异(PVS1+PM3_Strong+PM2)，c.2886-1G>A考虑为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论RECQL4基因变异可能为这例RTS患儿的致病原因，本研究结果丰富了RECQL4基因变异谱。

简介：摘要目的对一例婴儿型多囊肾病胎儿的 HNF1B基因变异进行分析，明确其致病原因。方法收集引产胎儿的新鲜组织及其父母外周静脉血样，提取基因组DNA，进行全外显子测序分析，筛查出与临床表型相关的变异位点，并通过Sanger测序进行位点验证。结果胎儿组织样本中检测到HNF1B基因的一个c.1370C>T(p.P457L) 杂合变异，其父母为正常。该变异经检索相关数据库及文献均未见报道为新变异。结论HNF1B基因的c.1370C>T新发杂合变异可能为婴儿型多囊肾的致病原因。本研究结果为该病的遗传咨询和临床产前诊断提供了依据。

简介：摘要目的分析一个中国良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)家系的临床特点，鉴定该家系的致病基因突变类型。方法收集2020年2月在宣城市中心医院新生儿科就诊的一个BFNC家系的临床资料和外周血样DNA，进行全外显子测序，筛选出的致病基因突变位点，采用Sanger测序法对每个家系成员的目标位点进行验证。结果该BFNC家系共9名成员，有4例受累者，其中男性3例、女性1例，起病年龄均在新生儿期，4~6月内惊厥发作停止，1例在1~2岁内复发1次。基因检测分析发现先证者KCNQ2基因第5外显子c.810G>A(p.W270X)杂合无义突变，该突变国内外文献均无报道。经Sanger测序验证，患儿哥哥、母亲及外公均携带该变异，该变异在该家庭中与疾病共分离。结论家系受累者均在新生儿期发病，预后良好，符合BFNC临床发病特点。KCNQ2基因无义突变c.810G>A(p.W270X)是该家系发病的遗传学基础，此发现拓宽了导致BFNC的KCNQ2基因突变谱。

简介：摘要目的对1例男性乳腺癌患者的基因组变异进行分析，为检测后的遗传咨询提供依据。方法检测前了解家族史、医疗史，告知被检者检测潜在的风险及可能的检测结果，利用二代测序技术对先证者进行全外显子组检测，应用Sanger测序对先证者及家系成员进行变异位点验证。结果二代测序结果显示先证者BRCA2基因存在c.6018dupT(p.Thr2007Tyr*11)杂合变异，是未报道过的新变异，属于移码变异。该变异会导致BRCA2基因mRNA的翻译提前终止，产生截短的BRCA2蛋白，根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，BRCA2基因c.6018dupT变异判定为致病(PVS1+PM1/2+PP4)。结论BRCA2基因c.6018dupT变异可能是该家系男性乳腺癌患者的遗传学病因，新变异位点的检出丰富了BRCA2基因变异谱。

简介：摘要目的探讨l例特殊面容、智力低下、语言发育迟缓和自闭症谱系障碍患者的分子遗传学病因。方法抽提患者及其家系成员外周血基因组DNA，应用二代测序技术对患者外显子组基因序列进行检测，Sanger测序验证家系可疑致病位点，依据美国医学遗传学与基因组学学会指南对疑似致病性变异位点进行分析。结果全外显子测序提示患者ADNP基因第5外显子存在c.568C>T (p.Q190X)杂合无义变异，导致蛋白质翻译的提前终止，影响蛋白质功能的正常发挥。经Sanger验证患者父母均不携带该变异。结论该患者被诊断为ADNP基因变异导致的Helsmoortel-van der Aa综合征。

简介：摘要目的解析一个限制性心肌病家系的致病变异。方法对先证者和两名直系亲属进行全外显子测序，通过GATK3.7软件鉴别潜在的变异，使用snpEff注释变异，参照美国医学遗传学和基因组学学会遗传变异分类标准与指南(ACMG)进行致病性评估，整合Sanger测序和临床表现开展家系内共分离分析。结果根据ACMG判定CRYAB c．326A>G (p.Asp109Gly)为致病变异，在家系中基因型与临床表型共分离。先证者罹患合并限制性心肌病、肌病和白内障的多系统性疾病，首发症状为左心房扩大。家系另三名患者确诊限制性心肌病，其中两例男性首发症状是双心房扩大，一例女性首发症状为心室传导阻滞。结论CRYAB基因c.326A>G杂合变异是该家系的致病原因，该变异导致合并限制性心肌病、肌病和白内障的多系统性疾病尚未见报道。

简介：摘要目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome, WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析，明确其可能的致病原因，为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA，应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing, trio-WES)检测相关基因变异，通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果经trio-WES分析结果显示患儿KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)杂合移码变异，该变异为未见报道过的新变异(noval)；经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异，属于新发变异(de novo)(PS2)，且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测，结果提示为有害变异(disease-causing)；经HomoloGene系统分析KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶，其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守，它的改变会导致编码蛋白完整性受损，进而影响蛋白功能(PP3)；进一步通过BLAST系统分析，c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr，导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码，最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失，生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论KMT2A基因c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因，KMT2A新致病变异的检出丰富了KMT2A基因的变异谱。

简介：摘要目的总结1例罕见的黏多糖贮积症Ⅱ型(mucopolysaccharidosis type Ⅱ，MPS Ⅱ)患儿的临床特点及基因检测结果。方法分析患儿的临床特点、酶学、相关代谢产物及家系IDS基因变异检测的结果。结果患儿表现为全面发育迟缓、粗犷面容、反复呼吸道感染、听力下降、腹股沟斜疝、肝脾肿大、骨骼畸形等。尿黏多糖明显升高，尿硫酸皮肤素阳性，白细胞IDS酶活性显著降低。基因检测提示患儿携带IDS基因c.676C>G变异，遗传自母亲。结论患者被确诊为MPS Ⅱ，IDS基因c.676G为其致病变异，既往未见报道。基因分析结合酶学分析是MPS诊断分型的有效方法。

简介：摘要目的探讨一个遗传性凝血因子XI(coagulation factor Ⅺ，FⅪ)缺陷症家系成员的分子致病机制。方法提取外周血基因组DNA，并采用Sanger测序法检测先证者的15个外显子、侧翼序列及家系成员的相应变异外显子区域，并用反向测序予以验证；ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸位点的保守性；用Mutation Taster、PolyPhen2、PROVEAN三个在线生物信息学软件分析变异的致病性；用Swiss-pdbViewer软件分析变异氨基酸对蛋白质结构的影响。结果基因分析显示先证者第10外显子存在c.1107C>A(p.Tyr369stop)杂合无义变异以及第13外显子存在c.1562A>G(p.Tyr521Cys)杂合错义变异；其父亲携带c.1107C>A杂合无义变异，其母亲和女儿均携带c.1562A>G杂合错义变异，丈夫为野生型。保守性分析表明Tyr521在进化过程中为高度保守位点。变异碱基致病性预测发现c.1107C>A和c.1562A>G均为致病性变异。蛋白质模型分析显示在野生型FⅪ蛋白结构中，Tyr521分别与Lys572、Ile388形成一个氢键，当变异为Cys521后，原有的苯环结构消失，并且与Lys572的侧链增加了一个氢键，改变了蛋白的催化结构域；p.Tyr369stop变异形成截短蛋白，这些变化均可能使蛋白质的功能受到影响。结论该家系第10外显子c.1107C>A杂合无义变异以及第13外显子c.1562A>G杂合错义变异是导致该家系FⅪ水平降低的主要原因。

简介：摘要目的对2个不相关的精神运动发育迟缓、面容异常的患儿进行临床和基因变异分析，探讨临床表型和基因型的相关性，为家系遗传咨询提供依据。方法收集2个家系成员的临床资料和家族史，采用全外显子组测序分析患儿致病基因，确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果两例患儿临床均表现为运动和语言发育迟缓、体格增长缓慢、面容异常，基因分析结果显示家系1患儿携带ASXL3基因c.3096dup(p.P1033Tfs*2)杂合新发变异，家系2患儿携带ASXL3基因c.3253G>T(p.G1085*)杂合新发变异，且这两个变异均未见既往研究报道。结合两个家系患儿的临床表型和基因检测结果，推测这两名患儿均为ASXL3基因致病变异导致的Bainbridge-Ropers综合征。结论报道了两个Bainbridge-Ropers综合征家系，丰富了中国BRS患者的表型谱和突变谱，明确了患儿的遗传学病因，为家系的产前诊断提供了依据。

简介：摘要目的使用全外显子组测序技术对一例发育迟缓的婴儿进行基因检测，查明该患儿致病原因。方法应用全外显子组测序技术对其进行致病基因筛查，结合临床表型资料，锁定候选基因致病位点，利用Sanger测序技术对先证者及其家系成员完成致病变异验证。结果发现先证者存在PPP2R5D基因c.592G>A(p.E198K)杂合变异，该变异为已知致病变异，根据相关文献报道及患儿临床症状，诊断该患儿的致病原因为PPP2R5D基因c.592G>A变异引起的。结论Jordan综合征是一种罕见的遗传疾病，应用全外显子组测序技术能够快速发现PPP2R5D基因变异，有助于该疾病的临床诊断和辅助治疗及该家系的遗传咨询及产前诊断。

简介：摘要目的对110例汉族钴胺素C(cobalamin C，cblC)代谢缺陷型甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)患者的MMACHC基因变异进行测序分析，明确其遗传学病因，为产前诊断和遗传咨询提供依据。方法采集先证者及其父母的外周血样，提取基因组DNA，用PCR-Sanger测序和(或)荧光定量PCR法对MMACHC基因进行变异检测，筛查致病性变异位点，并采集其中48例再次妊娠孕妇的绒毛样本进行产前诊断。结果共检出35种变异，包括错义变异、无义变异、移码变异、剪接区变异和大片断缺失等5种类型。最常见的变异为c.609G>A(p.Trp203Ter)(33.64%)、c.658_660delAAG(p.Lys220del)(12.27%)、c.567dupT(p.Ile190Tyrfs*13)(9.09%)以及c.80A>G(p.Gln27Arg)(6.82%)，变异集中于第4外显子(73.18%)。此外，c.57_58insT(p.Gly20Trpfs*14)、c.505_506delAT(p.Ile169Argfs*12)为未见报道的新变异。在产前诊断的48例胎儿中，14例正常，24例为携带者，10例为患者。结论新变异的检出扩展了汉族人群中MMACHC基因的变异谱；检测结果为cblC型MMA患者家系再次生育时的产前诊断及遗传咨询提供了依据。

简介：摘要目的探讨一个X连锁先天性视网膜劈裂症家系的遗传学病因。方法收集X连锁先天性视网膜劈裂症家系临床资料，采用聚合酶链式反应和Sanger测序法筛查先证者RS1基因外显子及其侧翼序列的变异位点，采用限制性片段长度多态性聚合酶链式反应分析家系成员和100名无关正常人的相应位点，应用生物信息学方法预测该变异位点致病性。结果该家系中的患者均有RS1基因c.458T>G (p.Val153Gly)变异，家系内正常人及无关正常对照者不含该变异，携带者存在杂合变异，生物信息学分析表明该变异具有致病性。结论RS1基因c.458T>G(p.Val153Gly)变异可导致X连锁先天性视网膜劈裂症。

简介：摘要目的探讨NPHP3基因变异所致胎儿期肾囊肿伴羊水减少的肾病相关纤毛病的临床特征及基因型特点。方法收集孕中期经超声发现胎儿肾囊肿伴羊水减少引产儿的DNA，进行染色体微阵列检测和全外显子组测序，并用Sanger测序对疑似致病性变异进行家系验证。结果胎儿于19周超声检测发现双肾囊肿伴羊水减少，25周由于羊水极度减少而引产。染色体微阵列检测未发现异常，全外显子组检测发现胎儿NPHP3基因存在复合杂合变异(c.1817G>A，p.W606X；c.432dupA, p．E145Rfs*18)，遗传自表型正常的父母亲。c.1817G>A已有文献报道，c.432dupA尚未见报道，为新发现的变异。结论本研究结果拓展了NPHP3基因变异谱。由NPHP3基因变异所致胎儿期肾囊肿伴羊水减少其变异类型中往往含有剪接变异、移码变异或无义变异中的一种或两种，其预后较差。

简介：摘要目的总结母亲新型冠状病毒Omicron变异株感染新生儿的临床管理及近期结局。方法回顾性分析2022年3月15日至5月30日复旦大学附属儿科医院隔离病房收治的158例母亲确诊新型冠状病毒Omicron变异株感染的新生儿的母婴资料，总结新生儿出生后防控隔离措施、临床特征及近期临床结局。根据母亲有无新型冠状病毒肺炎症状分为母亲有症状组和母亲无症状组，采用秩和检验或χ2检验比较2组间的临床结局。结果158例新生儿在产时复苏、转运过程及新生儿隔离病房内均全程严格落实新型冠状病毒感染防控要求。其中男75例（47.5%），出生胎龄（38+3±1+3）周，出生体重（3 201±463）g，10例（6.3%）早产，最小出生胎龄为30+1周。6例（3.8%）出现呼吸困难，其中4例为早产儿，需要气管插管机械通气。158例新生儿均在出生后7 d每日进行鼻拭子新型冠状病毒核酸检测，结果均为阴性。156例（双胎妊娠2例）母亲确诊新型冠状病毒Omicron变异株感染至分娩的时间为7（3，12）d，其中有症状组88例（56.4%），均无需接受重症监护治疗。母亲有症状组新生儿的末梢血白细胞计数显著高于母亲无症状组［23.0（18.7，28.0）×109比19.6（15.4，36.6）×109/L，Z=2.44，P<0.05］。结论母亲妊娠晚期新型冠状病毒Omicron变异株感染的新生儿近期结局良好，病毒未通过胎盘垂直传播引起胎儿宫内感染，新生儿在出生时及出生后给予全程严格的防疫隔离措施可有效避免感染。

简介：摘要目的探讨心率及血压变异系数在可疑直立不耐受（OI）患儿快速识别中的临床应用价值。方法回顾性研究。选取2015年1月至2020年1月山东大学齐鲁医院儿科诊治的379例因OI症状入院患儿为病例组；选取20名无晕厥及晕厥先兆症状的门诊健康查体儿童为无症状对照组。病例组根据直立试验及直立倾斜试验（HUTT）结果分为HUTT阴性组、血管迷走性晕厥（VVS）组、体位性心动过速综合征（POTS）组、POTS合并VVS组。分析所有入组儿童试验过程中的血压及心率数据，分别计算各组研究对象卧立位及卧立倾斜位收缩压变异系数（SBPCV）、舒张压变异系数（DBPCV）及心率变异系数（HRCV）。5组研究对象各项指标的组间比较采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Dunnett′s T3法；5组内卧立位与卧立倾斜位变异系数比较采用配对样本t检验。通过受试者工作特征（ROC）曲线对卧立位心率及血压变异系数的预测价值进行评估。结果379例患儿中，HUTT阴性组79例、VVS组208例、POTS组52例、POTS合并VVS组40例，无症状对照组20名。无症状对照组、HUTT阴性组、VVS组、POTS组、POTS合并VVS组患儿卧立位SBPCV分别为（3.8±1.0）%、（5.3±2.2）%、（6.6±3.4）%、（5.9±3.6）%、（6.9±2.8）%，卧立倾斜位SBPCV分别为（4.5±0.8）%、（6.0±1.9）%、（7.1±2.6）%、（6.0±2.1）%、（7.3±2.5）%，卧立位DBPCV分别为（7.3±1.2）%、（9.1±3.7）%、（9.1±4.9）%、（9.1±4.8）%、（11.6±4.6）%，卧立倾斜位DBPCV分别为（7.4±1.1）%、（9.4±2.9）%、（10.1±3.8）%、（9.2±3.3）%、（11.0±4.7）%，卧立位HRCV分别为（7.6±2.6）%、（12.9±3.7）%、（16.2±4.3）%、（21.2±5.9）%、（24.9±5.3）%，卧立倾斜位HRCV分别为（8.1±1.6）%、（10.1±2.7）%、（14.1±4.3）%、（15.6±3.7）%、（18.9±4.0）%，各项指标的5组间比较差异均有统计学意义（χ²=21.91、25.47、19.82、14.65、104.52、92.51，均P<0.05）；ROC曲线分析显示当卧立位SBPCV及HRCV分别为4.4%及10.5%时，曲线下面积分别为0.713及0.877，其对HUTT阴性组预测价值的灵敏度分别为58.2%及78.5%，特异度分别为80.0%及95.0%。结论心率及血压的变异系数可作为OI患儿自主神经功能评价的一项参考指标；当卧立位SBPCV≥4.4%或HRCV≥10.5%时，建议行HUTT检查。

简介：摘要目的分析Ⅰ型Bartter综合征患儿SLC12A1基因变异的功能特性，探索分子伴侣类药物4-苯丁酸钠对SLC12A1基因变异体的纠正作用。方法回顾性分析2017至2018年南京医科大学附属儿童医院收治的3例Ⅰ型Bartter综合征患儿的临床表现、生长发育情况、实验室检查结果及SLC12A1基因变异情况等，在人胚胎肾293细胞（HEK293）中分别过表达野生型和变异型SLC12A1基因，运用蛋白免疫印迹法检测各组Na+-K+-2Cl-共同转运体（NKCC2）的表达水平，免疫荧光技术检测NKCC2的亚细胞定位，同时用分子伴侣类药物4-苯丁酸钠处理转染SLC12A1基因变异体的细胞，运用非配对t检验比较处理前后药物对变异体的纠正作用。结果3例患儿中男2例、女1例，分别为3.0、4.0、1.2岁。均表现为早产，母亲孕期羊水多，生后出现低氯性碱中毒，伴低钾、低钠血症等。一代测序结果显示3例患儿为SLC12A1基因纯合或复合杂合型变异。在HEK293细胞中发现3种变异体NKCC2（p.L463S、p.L479V和p.507-510del）膜蛋白表达均低于野生型（0.718±0.039、0.287±0.081、0.025±0.156比1.001±0.028，t=5.92、8.35、30.49，均P<0.01），p.L479V和p.507-510del总蛋白表达均低于野生型（0.630±0.032、0.043±0.003比1.000±0.111，t=3.21、8.65，均P<0.05）。4-苯丁酸钠处理组p.L463S、p.L479V成熟型蛋白表达水平均高于未处理组（0.459±0.018比1.123±0.024、0.053±0.012比1.256±0.037，t=2.75、18.35，均P<0.05）。免疫荧光实验示p.L479V和p.507-510del 2种变异体滞留于细胞质内，且4-PBA可以促进p.L479V变异体转运到细胞膜上。结论SLC12A1基因3种变异体导致蛋白表达或定位异常，4-苯丁酸钠可在一定程度上纠正Ⅰ型Bartter综合征患儿SLC12A1基因变异体的表达和定位缺陷，可能为临床治疗Ⅰ型Bartter综合征提供新的治疗靶点。