简介：摘要目的对一个疑似X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia tarda，SEDT）的家系进行临床特征分析和致病基因的筛查，并对可疑变异进行分析，为遗传咨询和产前诊断提供实验依据。方法采集家系成员病史，一般体检，关节、脊椎X线片检查；收集该家系成员外周血样，提取样本DNA，采用靶向基因高通量测序方法对先证者DNA全外显子进行测序，并对测序数据进行分析；针对可疑突变，采用PCR和Sanger测序对家系其他成员DNA样本进行验证；提取家系成员外周血淋巴细胞的RNA，RT-PCR扩增致病基因外显子3、4区域，琼脂糖凝胶鉴定扩增片段大小；并采用qPCR检测致病基因的表达。结果根据家系中患者临床表型和脊椎X线片特征，将该家系患者诊断为X-连锁隐性遗传SEDT。全外显子测序检测到先证者转运蛋白复合体亚单位2（trafficking protein particle complex subunit 2，TRAPPC2）基因NM_001011658：c.91A>T（p.K31*）无义突变，其表弟该基因位点也存在相同变异，家系其他无表型成员未检出该变异。患者外周血淋巴细胞RT-PCR结果与家系正常对照的扩增片段相同，表明该变异不影响转录本的剪接。qPCR结果显示，家系患者TRAPPC2的转录水平表达较家系正常对照及正常人对照显著降低。结论发现TRAPPC2基因c.91A>T新无义变异，该变异可以导致TRAPPC2功能丧失，是本家系的致病性变异。

简介：摘要目的分析一例产前超声提示先天性白内障胎儿的遗传学病因。方法抽取孕妇羊水、孕妇及其丈夫的外周血样，对胎儿及其父母行家系全外显子组测序，对候选致病变异用Sanger测序法进行验证。结果胎儿GJA8基因(NM_005267)存在c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异，其父母该位点均为野生型。结论GJA8基因(NM_005267)c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异可能是胎儿罹患先天性白内障的原因。

简介：摘要目的探讨微阵列比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization，aCGH）技术对于产前诊断意外检出Duchenne肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）基因重复/缺失的准确性。方法回顾性分析2018年7月至2019年12月在河南省人民医院5 025份无DMD家族史产前诊断样本中，经aCGH检出的31例DMD基因重复/缺失病例。同时使用多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术对胎儿及孕妇进行验证，并参考美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南对检出DMD基因重复/缺失进行致病性分析。采用描述性方法进行分析。结果31例（0.62%，31/5 025）DMD基因重复/缺失中，25例≤200 kb，6例>200 kb；缺失24例，重复7例；外显子重复/缺失19例，内含子重复/缺失12例。对31例变异按照ACMG五分类评分，致病性变异17例，致病不明/可能良性/良性变异14例。检出的19例外显子变异中，17例为DMD基因内部变异，2例涉及DMD基因内部及以外区域变异，经MLPA技术验证，均获得阳性结果。结论aCGH技术检出的DMD基因外显子区域重复/缺失真实可信，对DMD诊断具有重要提示作用。对于同时涉及DMD基因内部及以外区域变异的病例，aCGH能够明确DMD基因上下游断裂点区域，为ACMG分级提供依据。

简介：摘要目的明确1个遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)家系的分子遗传发病机制。方法收集该家系成员及50名正常对照的外周血，提取样本DNA，应用二代测序技术对先证者的周围神经病及痉挛性截瘫候选基因进行相关基因突变筛查，并对可疑变异进行Sanger测序分析。结果测序结果显示先证者SPAST基因第9外显子区存在c.1196C>G杂合变异，导致第399位氨基酸由丝氨酸变为色氨酸(p.Ser399Trp)，该变异可能导致蛋白质功能受到影响。该家系的其它患者均存在SPAST c．1196C>G的杂合错义变异，而表型正常家系成员未发现该位点的变异，50名正常对照均未发现该变异，符合基因型-表型共分离。根据2015年ACMG制定的《遗传变异分类标准与指南》，该变异为可能致病性变异。结论SPAST基因c．1196C>G变异可能是导致本家系患者发病的原因。

简介：摘要目的对1个遗传性对称性色素异常症家系的临床特征和ADAR基因变异进行分析，明确其可能的遗传病因。方法对先证者的ADAR基因外显子及外显子与内含子的交界区域进行PCR扩增并测序，针对检出的可疑致病变异在该家系中进行验证。结果测序结果显示先证者ADAR基因(NM_001111)存在c.1352delA(p.Asn451Metfs*13)缺失移码杂合变异；经验证，其症状相似的母亲、妹妹的ADAR基因均存在c.1352delA缺失移码杂合变异，家系中未受累的父亲及舅舅该位点为野生型。同时对100名正常人DNA进行ADAR基因c.1352delA变异筛查均未发现相同变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，ADAR基因c．1352delA(p.Asn451Metfs*13)变异判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP1+PP3)。结论ADAR基因c．1352delA(p.Asn451Metfs*13)缺失移码变异可能是该家系罹患遗传性对称性色素异常症的遗传病因。

简介：摘要患儿女，7岁5个月，头皮、双耳、双手、骶尾部多发皮肤缺损，伴四肢多关节曲屈挛缩7年余。皮肤科检查：头皮、双耳廓、双手及骶尾部皮肤缺损，牙龈肿大，四肢关节曲屈畸形并挛缩。外周血基因检测：患儿ANTXR2基因存在c.1073delC（A359Lfs*51）和c.1073dupC（A359Cfs*13）复合杂合突变，患儿母亲、父亲该基因分别为c.1073delC、c.1073dupC杂合突变。诊断：透明纤维瘤病综合征。拒绝手术治疗，予消炎、止痛等药物对症治疗。半年后患儿偶有轻度腹泻，其他症状无明显进展。

简介：摘要目的通过对一个5代疑似多发性骨骺发育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED）的大家系（患者17例）进行临床特征分析和致病基因的筛查，为遗传咨询和产前分子诊断提供实验依据。方法采集家系成员病史，一般体检、关节、髋部X线片资料；收集该家系外周血样，提取样本DNA，靶向基因高通量测序方法对先证者DNA临床全外显子进行测序，使用Next Gene软件对测序序列进行比对分析，并进一步利用Ingenuity软件对存在的突变进行功能注释，寻找先证者致病突变。针对可疑突变，PCR和Sanger测序对家系其他成员DNA样本进行验证。结果该家系共5代，现存家系成员38人，系谱分析符合常染色体显性遗传特征。家系共有患者17例，其临床表现为：幼时出现走路姿势异常，后出现髋关节及膝关节疼痛，X线有典型骨骺发育不良病理改变。高通量测序及数据分析后，筛选出先证者（Ⅳ-3）软骨低聚物基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）基因c.1153G>A（p.Asp385Asn）错义杂合突变，该突变导致其编码蛋白的第385位天冬氨酸被天冬酰胺替代。先证者家系其他成员符合基因型与表型共分离。结论COMP基因c.1153G>A错义杂合突变是导致该MED家系患者发病的分子机制，该突变首次在大家系中被报道，进一步明确了COMP基因c.1153G>A突变的致病性，有利于家系患者的进一步的诊治，也为产前诊断提供了实验依据。

简介：摘要目的确定1个3次妊娠均出现羊水过多、早产，其中两例活产出生，出生后表现为呼吸困难、四肢挛缩、早亡等的家系的病因。方法应用全外显子测序技术(whole exome sequencing，WES)对胎儿组织及父母外周血样进行检测。经生物信息学分析，对疑似致病性位点进行Sanger测序验证。结果WES检测到胎儿组织标本CNTNAP1基因存在c.3718C>T(p.Arg1240Ter)无义纯合变异，父母双方均检测到该位点的杂合变异。该变异尚未见数据库收录，依据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异被判断为致病性(PVS1+PM2+PP4)。结论CNTNAP1基因c.3718C>T(p.Arg1240Ter)变异可能是该致死性先天性挛缩综合征7型(lethal congenital contracture syndrome type 7，LCCS7)家系的发病原因。致病性变异的检出可以为其临床诊断提供依据，有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。

简介：摘要目的对1个Usher综合征家系的临床特征及基因变异进行分析，明确其遗传病因。方法对家系中患儿进行全外显子测序，就发现的可疑致病变异用Sanger测序法对患儿及其父母进行检测，明确先证者病因后，进一步对家系中的胎儿进行产前诊断。结果测序结果显示先证者PCDH15基因(NM_033056)存在c.17_18insA(p.Tyr6Ter*)及c.4095_4096insA(p.Arg1366Lys fs*38)复合杂合变异，变异分别来源于其父母。同时对100名正常人DNA进行PCDH15基因(NM_033056)c.17_18insA及c.4095_4096insA变异筛查均未发现相同变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，以上两个变异判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP4)。经验证，胎儿为PCDH15基因(NM_033056)c.4095_4096insA变异携带者，预测胎儿不会出现Usher综合征，该胎儿出生后通过了新生儿听力筛查，至1岁多未发现明显听觉、视觉功能异常。结论PCDH15基因(NM_033056)c.17_18insA(p.Tyr6Ter*)及c.4095_4096insA(p.Arg1366Lys fs*38)插入移码变异可能是该家系罹患Usher综合征的遗传病因。

简介：摘要目的对一个临床诊断为少汗性外胚层发育不良患儿的外胚层发育不良候选基因进行二代测序，以期发现致病位点以明确诊断。方法对家系中一例患儿的少汗性外胚层发育不良的候选基因进行二代测序，并利用Sanger测序法对筛选出的可疑致病突变进行验证，同时在家系中其他成员和100例无关联健康个体中检测此突变。结果在患儿和其弟弟(亦为患者)中发现EDA c．300_301delCC(p.Pro101His fs*11)缺失移码突变，其母亲为该突变的携带者，其父亲和妹妹无突变。同时100例无关联正常个体均无此突变。结论EDA基因c.300_301delCC(p.Pro101His fs*11)缺失移码突变可能是该家系中2例患儿罹患少汗性外胚层发育不良的主要原因。