生物制药技术转移难点与案例分析

生物制药技术转移难点与案例分析

乔建通讯作者向梓非张杨毛家旺

武汉生物制品研究所有限责任公司 430207

摘要：生物制药技术转移有利于医药行业的可持续发展，因此研究其转移方法具有现实意义。本文简要阐述生物制药技术转移的重要性，分析了技术转移中的难点问题，针对问题提出三点转移建议，主要从资金、人员、质量入手，增强技术转移的效率与质量，充分发挥生物制药对医药行业的积极影响，带动产业经济稳定发展。结合某生物制药技术转移项目，剖析技术转移的质量管控内容，进一步增强技术转移质量，降低技术转移、药品生产相关风险。

关键词：生物制药技术；转移难点；转移建议；案例分析

前言：生物制药技术迎来新发展阶段，原始创新、研发与制造新医疗器械和新药成为行业的主要发展目标。目前，转移生物制药存在一定难题，应根据转移问题制定合理的转化方案，充分发挥生物制药技术在医药行业中的应用价值。采用科学的质量控制和风险管理措施，减少生物制药技术转移风险问题，为相关行业提供可靠的制药技术基础，强化国内药物医疗水平，帮助患者减轻病痛负担。

1生物制药技术转移重要性

生物制药技术包括生物学、生物化学、分子生物学等多学科知识，将生物体等组成部分作为技术生产的重要工具。技术类型：a.基因工程技术；b.细胞培养技术；c.蛋白质纯化技术；d.生物反应器技术；f.基因组学和蛋白质组学等。技术转移主要是将已知的知识和经验，在各个研发部门、生产部门进行再次传递与再现，促进不同生产区域的技术转移。技术转移有利于提高医药行业制药质量，为患者提供可靠安全的新型医药，促进医药行业的可持续发展。由此可见，生物制药技术转移在相关产业中的应用至关重要。

2生物制药技术转移难点

2.1技术成本高

生物医药属于高风险、高回报、高投入行业，在研发相关技术时，其成本投入相对更高。高昂的成本源于多方面的因素，包括但不限于：基础研究的长期性与不确定性，使得初期投入巨大且风险不可预知；优化候选药物的过程涉及复杂的筛选与测试，每一步都伴随着高昂的实验材料与设备费用；临床试验阶段，由于人体试验的严格规定与伦理考量，耗资巨大且周期漫长。此外，技术转移阶段往往还需额外的适应性研究、生产设备改造及合规性认证，这些均是成本增加的关键环节。一般来说，技术转移基本需要10-15年，且耗费资金大约为20-30亿美元。如成本不足，将难以实现转移[1]。

2.2技术人才匮乏

在生物制药技术转移领域，面临的显著挑战之一在于技术人才的严重匮乏。这一问题突出表现为两个层面：一方面，技术转移本身是一项高度专业且复杂的任务，需要一个由多学科专家组成的团队来支撑，涵盖分子生物学、生物化学、工程学、药理学等多个领域，同时要求从业者不仅拥有深厚的生物医药专业知识，还需兼备技术应用、项目管理及跨领域协作等多方面能力。上述人才的短缺，不仅影响技术转移的效率，还可能因为知识传递的不完整导致技术应用效果打折。另一方面，技术转移工作往往伴随着新技术的快速迭代与应用场景的不断拓展，对人才的知识更新速度及适应新技术的能力提出了极高的要求。当前人才培养体系与需求之间存在一定程度的脱节，在实际操作经验和技术应用的深度上高端人才缺口较大，普遍不足，难以填补技术转移所需的人力资源需求。

2.3质量控制难

生物制药技术转移中的质量控制是确保产品安全性和有效性的重要环节。生物制造特性赋予产品独特性的同时，也引入了一系列质量控制的挑战。例如，生物反应器内细胞培养的微环境，包括温度、pH值、氧气浓度等的微小波动，均会对细胞生长状况及产物表达产生深远影响，进而影响产品质量的稳定性与一致性。重组蛋白表达过程中的遗传稳定性问题，如基因突变、表达效率波动等，也是技术转移中必须面对的难题，其对蛋白质活性与纯度的潜在威胁不容小觑。

此外，在纯化阶段，尤其是在去除宿主细胞残留物、内毒素及其他潜在污染物的过程中，任何微小的偏差都可能导致产品纯度受损，影响其临床应用的安全性。质量控制的难度同时体现在对整个生产链的精密管理上，包括对原材料质量的监控、生产过程的严格控制以及成品质量的全面评估，确保每个生产批次的可追溯性与一致性，这对于维护生物制药产品的高质量标准至关重要。

2.4技术转移制度不够系统

技术转移是跨场地、跨部门的协同工作，参与其中的工艺执行人员也会发生较大变化。在技术转移期间，较为明显的问题就是未能建立完善的技术转移管理制度去规范化上述内容。技术转移涉及到众多利益相关方，没有明确的管理制度和协调机制，跨部门协同的难度较大，难以确保技术转移过程的顺利进行，也无法保障不同部门和团队之间能够高效沟通、紧密配合。其次，技术转移过程中，也缺少管理制度去制定详细的人员培训和交接计划，确保新的工艺执行人员能够快速适应和掌握相关技术，这给技术转移的连续性和稳定性带来了挑战。此外，技术转移还需要有完善的制度保障，以明确各个部门、人员的角色和责任、工作介入时间，各个阶段的职责等。然而，在实际转移过程中，这些制度的建立和执行往往不完善的，执行力不足的，这些都会影响到技术转移的效果和效率。

2.5生产、质量团队介入研发时间较晚，专业人才队伍缺少有效整合

在产品开发、工艺设计时，质量和生产团队介入时间较晚，工艺开发、放大可能存在考虑不周，导致技术转移前后变更较多，工艺一致性无法保障，同时在技术转移过程中，存在前后衔接不充分的问题，影响技术转移进度。同时由于技术转移过程的复杂性，往往需要多部门人才团队紧密合作，实现资源的有效协调和调配。但实际转移过程中，经常是缺乏一支有效推进技术转移进程的专业团队去解决技术转移过程中的棘手问题和困难，其问题所在就是未能实现科技成果转化专业人才队伍的整合，专业人才队伍未能形成有效的合力。最常见的就是在技术转移中，新员工较多，而具备规模化疫苗生产经验和GMP生产经验的人员不足，这种人才结构的不合理不仅影响了技术转移的效率，也容易在未来产品注册迎检时，暴露出生产现场管理和迎检经验方面的缺陷与不足。

3生物制药技术转移建议

3.1增加技术研发力度

3.1.1强化金融资本

利用科技成果转化引导基金的实际作用，创新构建财政科技投入方式，加强技术研发与转移的金融资本，吸引民间投资转向生物制药技术。与当地符合条件的投资机构，构建相对完善的生物医药创业投资子基金。通过为相关融资企业提供可靠的股权投资权限，增强企业的融资信心。针对银行发放的医药科技成果相关资金政策，申请合适的贷款资金，强化风险补偿力度。与本地企业、科研机构、高等职业院校、科技中介服务机构建立长期合作关系，采用资金奖励机制，保证技术研发、转移的成本资金充足。合作期间，明确各个部门的主要职责：基金主管部门为科技部和财政部；决策支撑机构为理事会，主要对基金方案进行审核与审议，并针对绩效进行评价分析，提出更加科学的发展建议。受托管理机构为相关科技风险开发事业中心，主要管理日常基金转化，指导、监督、评价相关工作，避免出现资金流向不明确的情况。

3.1.2资金风险管理

为了保障融资资金的正常流动，必须建立相应的资金风险管理体系。结合互联网优势和大数据技术，建立生物制药技术资金风险管理系统，实时监测和管理资金流动情况。系统管理模块：a.本企业财务基本情况；b.外融资金基本情况；c.资金应用业务及项目；d.资金流动监测现状等。利用大数据技术快速处理和分析生物制药技术研发、转移、药品生产等多方面的资金数据，建立三维直观模型，帮助相关财政管理部门、工作人员明确资金流动的实际趋势。一旦发现资金流动异常的问题，系统数据报告会呈现异常分析情况，告知工作人员哪一项业务的资金应用异常，保证相关人员在第一时间处理资金应用情况，找到具体负责人查明资金动向，避免出现资金风险问题。

3.2建设专业人才队伍

3.2.1建立不同层级的梯级培训体系

通过增加生物制药技术转移人才，可有效提升技术转移水平。根据技术类型，建立不同层级的梯级培训体系，积极鼓励当地科技主管部门和相关高校进行长期合作，建设更加完善的生物制药技术转移学院，为技术转移工作提供优质的转移人才。主要根据时代发展需求，培养相关应用人才。例如，现有的生物制药技术转移原理、类型、具体应用等。以应用为例，采用生物工程技术，可生产抗凝血酶类药物（抗血栓蛋白等），用来医治冠心病患者[2]。与此同时，借助生物制药技术，研发降低胆固醇的药物，帮助患者降低血脂。相关转移人才可通过实践，将该项技术转移至医院，降低冠心病患者的发病风险。

3.2.2建立科技成果转移人才的职称评审体系

建立科技成果转移人才的职称评审体系，配合科技成果转化机构服务人员的职业标准和生物制药转移技术奖励机制，优化人才奖项内容，激发相关人才的创新力和积极性。根据药品全生命周期，进行有效评估与审核。例如，生产、控制、销售等；根据科技成果转移人才的实际奉献，建立更加合理的职称评审制度，保证相关技术人才可凭借自身能力获取相应的职称，促进人才不断更新和精进个人技术能力，为生物制药技术研发、转移、应用提供更具专业性的人才，带动行业与其相关行业实现经济增长。

3.3严格控制技术质量

3.3.1构建特色政策法规体系

通过控制生物制药技术质量，实现生物制药技术的全面转移，为国内医药行业提供强有力的技术保障，帮助不同患者恢复健康机体，实现该类技术在人类社会中的贡献目的。构建更具特色的政策法规体系，落实和细化相关内容，做好技术转让、技术入股等管理内容；建立科技成果转化的评估、公示、审批等全面化流程。在医药企业与科研院之间建立共享厂房，增强生物制药技术的研发成功率，促进创新医药的成果转化。

3.3.2明确生产质量管理规范

生物制药技术转移项目开展时，必须结合不同药品质量管理法律法规，完成各类生产转移工作。例如，样品试制；规模放大；生产工艺参数验证；批量生产转移等。基于严格的法律法规条例，最大程度减少药品生产污染等生产风险，确保转移产品的药品质量。参照国家相关法律法规时，应以《药品生产质量管理规范》为基本管理原则，重视药品制造的质量预防工作，全面保障生物制药技术转移质量，降低不同生产风险（差错、混药等）。结合生产质量管理规范，开展全方位的监督管理：第一，人员管理；第二；原辅料管理；第三，设施设备管理；第四，生产过程管理；第五，包装运输管理等。利用该生产质量管理规范，可有效保障药品用药质量与安全，提高制药生产的可靠性。

管理期间，首先做好原辅料、半成品以及成品的质量管理，包括质量控制、质量检验等；其次做好药品质量的人为差错、混淆以及污染管理。根据该生产管理规范，保证相关药品生产企业有章可循，促使生物制药的合法性与合理性。管理期间，相关部门和人员也应不断根据国际市场需求，更新管理规范内容。以无菌制剂生产环境洁净度要求为例，更新药品精华级别检测标准，结合国际标准内容，将其分为四个等级，便于良好分类处理相关药品制造[3]。无菌制剂生产环境洁净度等级划分：A级；B级；C级；D级。同时，配合生物制药技术的质量风险管理内容，在偏差管理、变更控制、纠正和预防措施等方面进行完善与优化，实时检测和评价制药技术转移的风险程度，分析药品制作的质量是否达到设计要求。从根本上遏制药品技术风险内容，降低技术转移、药品服用的相关安全事故，以免具有缺陷的产品流入医药市场，危害患者的生命安全。

4生物制药技术转移应用案例分析

4.1项目概况

该工厂位于某经济开发区，主要经营的药品类型为疫苗类产品，例如，卡介苗，主要用来预防结核病；脊髓灰质炎疫苗，主要用来预防脊髓灰质炎；百白破三联疫苗，主要用来预防百白咳、破伤风、白喉；麻疹疫苗，主要用来预防麻疹。为满足市场需求，工厂将无菌生产技术转移至其他区域，通过建设更加完善的卡式瓶无菌灌装线，完成胰岛素产品的相关生产[4]。

4.2技术转移可行性研究

项目开展之前，通过和当地相关企业进行长期合作，保证技术转移资金充足。采取技术转移可行性研究内容，对产品内在影响与风险进行评估。主要评估内容：a.产品转移评估；b.转让方工艺技术成熟度；c.接收方工厂的风险评估。完成可行性评估之后，才可开启技术转移。

4.3明确技术转移生命周期

根据企业内部的生物制药技术相关管理条例，明确技术转移生命周期。

4.3.1确定技术转移的组织架构

建立专门的项目小组，安排专业技术转移人才作为项目小组参与人员，保障技术转移的可行性。其中，负责人为1人，项目小组成员根据实际情况确定，本次项目的组员为6人。构建沟通机制，及时汇报和反馈技术转移决策内容，结合项目变更管理内容和文件管理机制，制定更加科学的项目进度表，保证整个项目在有效时间内完成[5]。此外，根据资源情况、预算成本以及项目风险，开展相关评估会议，针对潜在的技术转移问题，建立应急处理措施。确定各项组织架构和技术转移流程后，相关参与人员可签署技术转让协议。

4.3.2技术转移准备

汇编本次项目的技术转移资料，及时分析转让方和接收方的资料差异，如工艺流程等相关资料。利用风险管理方法，确定技术转移的风险内容，并制定相关的风险管控措施，最大程度降低转移风险[6]。明确转移策略和产品注册策略后，拟定技术转移方案、项目进度表和预算表，并针对项目小组人员进行技术培训。

4.3.3准备工艺流程

结合验证主计划内容，完成工艺转移变更申请工作。对厂房内部设备设施建造、实验室情况进行检查与验证。主要验证洁净区环境是否达到技术标准，模拟无菌生产工艺获取最终验证数据。根据数据结果，判断环境质量。配合分析方法转移，明确原材料质量、工艺流程过程质量、原辅料质量等，保证各个生产原辅料以及相关易耗品达到供应需求[7]。与此同时，接受方应接受技术转移方的技术培训，评估生物制药技术转移安全性。确定技术转移安全后，才可开展后续转移工作。

4.3.4验证工艺流程

根据操作文件，检测后出示风险评估报告。验证试验批的工艺流程，评估转移前后的产品对比，完成技术转移注册备案。

4.3.5转移监测

关闭项目后，及时开展技术转移监测。结合技术转移中遇到的问题进行分析，避免后续工艺流程出现误差[8]。完整交接工艺流程后，保证转让方提供后续支持。

4.4明确技术转移建设项目

本次技术转移建设项目如下：

（1）建设厂房1个：无菌生产厂房；建设实验室2个：微生物实验室；理化分析实验室；公用设施若干。

（2）采用隔离器技术，建设灌装区域、灯检区域、组分准备区域以及配制区域；

（3）样品试制、生产工艺参数验证、批生产等，试制连续3个生产批号的样品，保证试样与成品质量标准一致。

4.5做好质量规划与控制

根据项目外部环境，制定科学合理的质量规划与控制内容。基于质量目标，优化资源配置和质量规划内容。策划相关质量内容前，应确定相关检验、试验计划，并针对特殊处理工艺流程，制定相应的质量控制措施。综合控制项目整体进度，明确各个路线和工艺节点，配置合适的人力资源和物力资源。技术转移项目中，严格控制全过程环节，避免某一环节出现质量问题，造成药品生产无法达到制药标准。采用阶段性和动态性质量控制措施，不断更新和研发技术转移质量控制工具、方法[9]。建立技术转移质量控制表格（样版可见表1），以便于后期交接与查阅。

表1技术转移质量控制样版

4.6构建项目质量管控体系

4.6.1明确质量控制要素

项目质量管控体系要素内容包括以下几项：a.组织结构；b.资源和人员；c.人员的职责权限；d.工作程序；e.技术状态管理。组织结构属于重要要素，良好组织协调下，可有效保障体系的正常运行[10]。本次项目的质量管控体系包括四大板块：第一个管理体系为项目管理委员会；第二个管理体系为技术转移项目组；第三个管理体系主要为转让方各个管理部门，如技术部门、生产部门、工程部门、质量管控部门、技术转移支持部门、财务部门、采购部门、供应链；第四个管理体系为接收方验证委员会，基本部门与转让方管理部门一致。

4.6.2制定质量保障方案

为了保证技术转移质量，应在现场做好质量保障工作。制定科学可行的质量保障工作流程，确保生物制药技术转移的可靠性。

（1）开展相关培训活动，增强人员的责任意识和管理能力。建立相关监督管理部门，主要负责项目跟进，包括设定目标、计划跟进、信息共享等[6]。根据培训内容，展示培训成果。每两周开展一次委员会会议，明确技术转移现状。可针对各个部门代表进行培训，在产品生产部试点实施。针对全部参与人员，进行整体沟通与培训，增强各个人员对技术转移项目的责任感。

（2）质量保障工作开展中，首先需要及时发现项目实施异常，并根据异常问题进行合理处理。采用标准化和可视化评价方法，对技术转移的实际情况进行评估，保证各个工艺流程均有主要负责人。记录各个部门的检查结果，制定更加完善的质量计划，规定相关部门的负责人在指定时间内完成相关工作。

（3）采取明确的奖惩制度，保证技术转移的合理性和合法性。在实际管理过程中，不断根据技术转移存在的问题、人员工作情况，优化和完善奖惩制度内容，保证制度对人员行为具有一定制约作用。

4.7 总结与展望

该项目中的生物制药技术转移质量控制措施应用效果良好，无技术转移质量安全问题。未来开展其他生物制药技术转移项目时，可继续沿用相关对策，同时根据项目实际情况合理调整部分对策，保证质量控制对策与项目实况贴合。

5结语

生物制药技术转移可有效提升医药行业的制药水平，保障相关药物制造的质量，为患者提供更加安全的诊疗药物。技术转移期间，应拓宽融资渠道、建立转移人才队伍，并根据完善的质量监管体系，加强技术转移质量，为医药行业持续发展提供坚实的技术基础。未来发展中，建议相关生物制药企业针对技术类型、人员情况以及质量控制需求，针对该项目的转移难点制定更加贴合的转移对策，进一步保障生物制药技术转移工作的效率、安全及质量。基于健康中国发展目标，全面推进相关建设，以人为本、以全生命周期为基础，深度提升生物制药制造水平与转移技术的质量，为人们提供高质量的医疗环境。

参考文献

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