疫苗生产企业GMP数据完整性管理与实施

疫苗生产企业GMP数据完整性管理与实施

魏君言 杨志娟

兰州生物制品研究所有限责任公司  甘肃省兰州市  730046

摘要：本文探讨了在疫苗生产质量管理过程中确保数据完整性的重要性、存在的问题和管理策略。首先介绍了药品生产质量管理规范（GMP）及相关指南对于数据完整性的要求和数据完整性管理的原则。随后详细讨论了疫苗生产企业在数据完整性管理过程中在技术运用、人员和管理体系方面存在的问题，以及针对这些问题所需的管理策略。最后，提出了实施GMP数据完整性管理的最佳实践，包括建立完善的数据完整性管理体系、强化员工培训和文化建设，以及加快完成企业数字化、信息化转型。这些措施的实施将有助于确保疫苗生产企业生产出安全、有效的产品，进而维护公众健康和促进公众信任。

关键词：数据完整性；管理策略；疫苗生产企业

一、引言

随着疫苗生产过程自动化、信息化程度的不断提升，监管机构对于疫苗生产企业监管要求的日趋严格，数据管理已经成为每个疫苗生产企业质量管理体系中不可或缺的部分。疫苗对于控制传染病的蔓延、保护个体健康以及维护公共卫生安全具有不可替代的作用，其生产工艺复杂且过程控制要求严格，任何微小的差错都可能影响其安全性和有效性。因此，确保疫苗生产以及检验过程中产生的与关键物料、关键工艺、关键质量属性相关的所有数据的完整性，保证生产和检测过程的每一步骤都能被真实、清晰、准确、实时记录且具有可追溯性，对于疫苗生产企业能够持续生产出符合安全性和质量标准的产品，乃至优化生产工艺和检测方法，都将发挥关键作用。

二、数据完整性管理的要求和原则

2.1GMP定义及其数据管理要求

药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，简称GMP）是制药行业生产和质量管理过程所遵循的一套强制性标准，其目的是最大程度地降低药品生产过程中出现污染和交叉污染、差错的风险，规范生产过程，保证产品质量。我国现行版GMP于2011年颁布并施行，覆盖了药品生产过程中对质量管理体系、人员、厂房和设施、设备、物料等各个方面整体要求。GMP不仅要求企业在生产过程中保证产品质量，而且需要通过适当的质量控制和质量保证流程，确保每一批次产品的安全性、有效性和一致性。

我国GMP中对手工生成的纸质数据及计算机化系统生成的电子数据均进行了法规条款的要求，涵盖数据生命周期的各个阶段。涉及GMP文件管理、电子数据管理、生产批记录设计和填写、电子记录的内容、文件和记录的保存时间等多个方面，旨在保证数据清晰、准确、可追溯。

2.2相关指南对数据完整性要求

自2015年起，国内外监管机构、相关组织逐渐重视制药领域研发及生产过程中的数据完整性管理，并先后发布了相关指南，为药品生产企业提供了科学的管理策略和方法。其中英国药品与保健品管理局（MHRA）首先于2015年在《GMP数据完整性指南和定义》中引入了数据完整性的概念。2018年，美国食品药品管理局（FDA）总结了当时制药行业较为关注的数据完整性管理问题，发布了《数据可靠性与药品cGMP合规问答》。2019年，欧洲原料药委员会（APIC）发布了《基于风险的数据完整性管理实践指南》，该指南首先从风险管理的角度提出了数据和系统分类的概念和风险评估的方法。目前，世界卫生组织（WHO）2021年发布的《数据可靠性指南》和国际药品认证合作组织（PIC/S）2021年发布的《受监管GMP/GDP环境下数据管理和完整性优良规范》内容较为全面且使用广泛，两份指南分别详细地阐述了数据完整性的管理要求和监管期望。我国国家药品监督管理局也于2023年发布了《药品GMP指南》第二版，指南从数据生命周期管理策略、数据可靠性评估策略、质量系统保障、质量文化四个方面进行了指导和示例。

2.3数据完整性管理原则

规定数据完整性管理原则是实施数据完整性管理的基础，目前国内外监管机构普遍建议药品生产企业在数据管理时采用ALOCA+原则。ALOCA+原则即ALOCA+CCEA，代表数据完整性管理中必须遵循的关键属性，分别是Attributable（可归属性）、Legible（清晰可辨性）、Contemporaneous（同步性）、Original（原始性）、Accurate（准确性）、Complete （完整性）、Consistent （一致性）、Enduring（持久性）、Available（可及性）。

三、疫苗生产企业数据完整性管理中的存在的问题

疫苗生产过程中需要在各个阶段生成不同类型的数据证明产品的安全性和有效性，因此良好的数据完整性管理是对产品质量的有力支持。然而，在实际生产过程中，企业往往在数据完整性管理中存在诸多问题，涉及技术运用、人员以及管理体系，这些问题都引起潜在的风险，甚至影响产品质量。

3.1技术运用中存在的问题

在技术运用方面，疫苗生产企业存在一些典型的共性问题。首先，一些企业仍在使用不能保证数据完整性的遗留计算机化系统，且短期内无软件升级计划，忽视存在的数据完整性风险。例如，产生关键数据的生产和检验设备，不具备访问控制、权限分级和审计追踪功能，存在修改数据或丢失数据的风险。其次，企业在部署GMP相关信息化、自动化系统阶段，未能制定统一、完整的数据完整性的技术要求，导致新系统在投入使用后短时间内就要进行软件升级，增加了不必要的时间和经济成本。

3.2人员存在的问题

人员问题主要在于员工的数据完整性意识不足。尽管所有疫苗生产企业都在通过质量文化建设、健全培训体系等方式不断提升员工质量意识，但在数据完整性方面，疫苗生产企业还存在很大的进步空间。比较突出的问题主要集中在企业缺少熟悉生产工艺、质量管理同时兼具数据管理经验的专业管理人员，同时大部分基层员工缺乏相关知识、数据完整性意识不足，以上问题导致数据完整性管理很难做到全员参与。

3.3管理体系中存在的问题

疫苗生产企业普遍存在未能建立健全、完善且具有适用性的数据完整性管理体系的问题。目前部分企业通过两种方式建立了数据完整性管理体系，一是迫于监管机构的审计压力仓促完成体系建立，另一种是企业通过第三方咨询的方式生搬一套管理体系。虽然企业通过不同方式建立了数据完整性管理体系，但缺少充分思考的管理往往仅停留于纸面，无法具体实施。

四、数据完整性管理策略

在疫苗生产的复杂过程中，确保数据的完整性是保障产品质量和安全性的关键。这要求疫苗生产企业采取一系列的管理策略和技术措施，以确保数据在生成和记录、处理、存档、审计、转移和销毁的每一环节中数据都是准确、完整且可追溯的。

4.1数据完整性生命周期管理策略

4.1.1数据生成和记录

涉及关键工艺参数和关键质量属性的生产和检验的数据应当实时进行采集，尽可能采用自动化手段和系统以减少人为错误的风险，同时采集数据的系统应进行验证。对于必须通过手工方式记录的数据，应通过标准操作规程（SOP）以标准化的格式填写，填写的内容应包含数据的信息、填写人员和时间，同时数据应经过复核人符合，确保记录的即时性和准确性。

4.1.2数据处理

数据处理时需要保证数据转化过程是准确且受控的。任何处理数据的软件、电子表格或其他计算工具必须经过验证。数据处理的过程应有清晰的记录和审计追踪信息。数据处理应指定经过培训的授权人员，避免数据在处理过程中出现任何未授权的更改。

4.1.3数据存档

数据的存档包含数据的保存和数据的备份。采用自动化方式进行数据保存和备份的系统，必须经过验证。数据应保存在安全的区域或设置了访问控制的储存介质中，保存期限应该遵循法规和企业内部要求。可以采用风险评估的方式确定数据的备份周期，一般风险评估应考虑数据对质量影响的关键程度、产生数据系统的使用频率等因素。数据的备份应由IT人员完成，同时在标准操作规程（SOP）中规定备份的操作流程。

4.1.4数据审计

除了在数据产生时需要进行第二人复核之外，还应由质量管理人员在产品放行前对生产和检定记录中的关键数据进行审计，审计的内容包括数据的准确性和一致性以及相应的审计追踪记录。企业还应定期组织内部审计对数据及其备份的可读性进行检查，确保数据完整和可追溯。

4.1.5数据转移

数据转移是由于储存介质更换、计算机化系统软件升级等原因将数据从当前储存位置转移到另一个位置的过程。数据转移应该在规定的流程下进行，转移的过程需要被记录。数据转移时要确保原始数据、报警数据、审计追踪数据等GMP数据无遗漏，同时也要确保所有数据转移后任可读取。当需要通过软件进行数据转移时，转移的过程需要提前进行测试和验证，避免数据转移时损坏或丢失。

4.1.6 数据销毁

当数据达到法规要求或企业内部规定的保存期限后，应该按照已批准的流程进行销毁。数据销毁应由授权的人员完成，销毁过程应该被记录。在计算机化系统中进行数据销毁时，应由专业的IT人员完成，避免数据被误删除。

4.2数据完整性风险管理策略

想要实现数据管理在数据生命周期内满足ALOCA+原则，就必须以风险管理作为数据完整性管理的基础。通过对不同类型、不同关键程度的数据进行全面的风险评估，输出与其潜在风险相称的管理措施，才能真正做到数据的有效管控。

数据完整性风险管理的重点在于建立一套行之有效的数据风险评估流程。基于ICH Q9原则，数据完整性风险评估可以按照系统分类、系统评估、风险评估、风险管理的流程进行。系统分类可以按照系统是否为电子系统、是否储存数据、数据可否被处理的原则划分。系统评估是根据系统分类以及系统产生数据的关键性确定在生命周期管理、访问权限控制、时间戳、审计追踪、管理员身份和职责、电子签名等方面存在的差距。风险评估过程一般采用FEMA（失败模式效果分析）方法定义出系统评估已识别差距的风险优先级。风险管理则是根据风险优先级的高低制定相应短期和长期的风险控制措施。数据完整性风险评估应该由数据所有者、质量管理人员、信息化管理人员共同完成并形成风险评估报告，输出的风险控制措施应纳入CAPA（纠正和预防措施）程序进行追踪。

4.3不同类型数据的管理策略

4.3.1电子数据

电子数据完整性管理依赖于计算机化系统管理，因此电子数据管理的重点在于计算机化系统管理。计算机化系统数据完整性功能设计，计算机化系统的验证及周期性回顾，系统安全管理、报警和审计追踪管理、传感器的定期校准都是保证电子数据完整性的关键要素。

4.3.2纸质数据

尽管自2020年GMP生物制品附录颁布后，疫苗生产企业逐渐开始进行信息化转型，电子数据逐渐取代纸质数据，但生产流程中仍存在纸质记录。管理纸质数据的基础在于建立良好的文件和记录管理体系，在此基础之上重点关注记录的生成和分发、记录的填写和更正、记录的复核、记录的归档及记录销毁。

五、GMP数据完整性管理实施

实施数据完整性的最佳实践对于确保疫苗生产企业生产出安全、有效的产品至关重要。这些实践不仅涉及数据完整性管理体系建立，还包括管理措施和员工培训，以及完成企业数字化、信息化转型。

5.1建立完善的数据完整性管理体系

首先，企业需要建立一个完善的数据完整性管理体系，数据完整性体系不仅需要与法规和指南保持一致性，还要关注具体实施时的可行性。与此同时在建立数据完整性体系的过程中，要兼顾企业现有质量管理体系。与数据完整性管理体系紧密相关的计算机化系统管理体系、文件记录管理体系、质量风险管理体系、内部审计管理体系、产品放行体系、变更和偏差管理体系都需要随着数据完整性管理体系的建立进行及时检查和适当调整，避免出现体系内部矛盾和管理真空。数据完整性管理体系文件架构即要与企业现有质量管理体系相匹配，也要包含能够指导具体实施的管理规程和操作规程文件。

5.2强化文化建设和员工培训

其次，企业必须在所有层级上培养一种以质量为中心的文化，强调数据完整性的重要性。公司管理层应充分认识到数据完整性的重要性，将数据完整性纳入企业质量方针和质量目标，加强数据完整性文化建设。这种文化的建设应包括鼓励员工报告潜在的数据完整性问题，实施相应的奖励措施促进确保良好数据完整性的文化氛围。企业还应要求员工签订数据完整性承诺书，将这种质量意识根植于心。对企业内不同层面人员应定制相适应的培训和教育方案，在其充分了解数据完整性原则以及企业内部要求的同时，明确自身岗位与产品质量和数据完整性的关联和要求。提升质量意识的同时还应对关键岗位员工进行更为深入的数据管理和专业技能培训，让员工具备发现问题和解决问题的能力。

5.3加快完成企业数字化、信息化转型

最后，疫苗生产企业加快完成数字化、信息化转型对于确保数据完整性至关重要。全面部署MES（生产执行系统）、LIMS（实验室信息管理系统）、QMS（质量管理系统）等信息化系统，完成遗留计算机化系统的更换或升级，实现数据和记录电子化，疫苗生产和质量管理过程信息化、可追溯，避免发生数据完整性问题的风险。

通过实施这些管理措施，疫苗生产企业不仅能够满足监管要求，还能在竞争激烈的市场中建立起质量和可靠性的声誉。这种对数据完整性的持续承诺是确保疫苗安全性和有效性的关键，也是保护公众健康和促进公共信任的基石。

六、结束语

数据完整性管理对于疫苗生产企业来说是一项持续的挑战，但也是确保产品质量和公众安全不可或缺的任务。通过实施本文提出的管理策略和最佳实践，有助于提升疫苗生产企业数据管理水平，从而持续生产出安全、有效的疫苗产品。

参考文献

[1]余黛媚,张怡,周光耀.药品包装材料相容性研究中的数据完整性和可靠性管理[J].上海包装,2023(10):10-12.DOI:10.19446/j.cnki.1005-9423.2023.10.003.

[2]梁惠仪,刘洁萍,林文森.浅谈电子记录与数据在药品生产企业的应用与管理[J].中国食品药品监管,2023(08):102-109+154.

[3]耿祥彬,杨双杰,董炎超.如何做好制药领域的数据完整性管理[J].流程工业,2022(03):20-22.