冻融胚胎移植激素替代周期中雌激素用药的研究进展

冻融胚胎移植激素替代周期中雌激素用药的研究进展

            时陈婷

赣南医科大学 341000

摘要：冻融胚胎移植技术在世界各地开展得如火如荼并表现出锐不可当的发展势头。其中，激素替代周期（HRT）凭借其足够灵活的巨大优势在各大生殖中心得到广泛应用。在冻融胚胎移植激素替代周期中最重要的就是诱导子宫内膜容受性，研究表明雌孕激素的序贯作用便可以诱导对胚胎具有高度接受性的子宫内膜，雌孕激素也是激素替代周期中需要的全部激素。本文从雌激素的用药方案、启动时间、用药天数、用药类型、黄体期雌激素的用药等方面总结概括了冻融胚胎移植激素替代周期中关于雌激素用药方面的研究进展。目的是为了让读者对冻融胚胎移植激素替代周期雌激素用药有更全面深入的了解，同时为雌激素用药管理及改善冻融胚胎周期妊娠结局提供一些见解。

关键词：冻融胚胎移植周期；激素替代周期；雌激素

雌、孕激素是激素替代周期中需要的全部激素。外源性雌激素在发挥诱导子宫内膜容受性的同时，也可以通过 DNA 甲基化、组蛋白改变和其他机制的使胚胎和胎儿产生表观遗传改变影响发育的[1]。妇女怀孕期间接触己烯雌酚导致后代的生殖道异常的案例就是一个深刻的教训[2]。在激素替代周期中，在保证良好妊娠结局的前提下，减少不必要的雌激素暴露是重要的。

1.雌激素的用药方案、启动时间

雌激素的给药方案分为的固定方案和递增方案。固定方案为6mg/d，递增方案为2mg/d开始，在10～15天内增加到6mg。固定方案的目的是预防卵泡生长和排卵逃逸，递增方案则更符合正常生理周期[3]。一项回顾性研究发现，在口服或透皮用药的新鲜胚胎移植卵母细胞捐赠周期中，应用恒定剂量或递增剂量的雌激素，患者的活产率没有差异[4]。

在早卵泡期（月经第1天～第2天）启动FET至关重要，随着时间推迟，LH升高的风险增加，卵泡出现黄素化，内膜出现黄体化严重降低子宫内膜容受性。有研究表明尽管月经的第6天及以后（晚期启动）相对于月经的第2～5天启动（早期启动），虽然患者的生化妊娠率增加，但二者的持续妊娠率是没有差异的[5]。

2.雌激素的用药时间

在卵母细胞捐赠周期中，雌激素的作用时间似乎可以延长。2001年，有研究者提出对于卵巢功能衰竭选择供卵的患者可以耐受5-76天的雌激素用药，但11-40天的治疗时间达到最佳的治疗效果[6]。在非卵母细胞捐赠周期中，最佳的雌激素作用时间也尚无定论。2010年，在一项队列观察性研究中指出雌二醇补充时间越长（大于20天），临床妊娠率越低[7]。在2018年的另一项观察性队列研究中，当雌激素的暴露天数大于28天时，活产率明显下降;当雌激素的暴露时间超过35天，早孕流产率明显增加[8]。而在一项针对7000个周期的回顾性研究中，研究者证明黄体酮用药前雌激素应用的天数在6-31天时间范围内，用药天数对妊娠结局无影响[9]。因为此项研究的研究对象是进行了植入前基因检测而筛选出整倍体胚胎，其研究结果更加可信。

在对雌激素用药具有正常反应的患者中，雌激素给药5～7天就可以使内膜达到标准水平[10]。大多数的生殖中心多倾向于10～14天雌激素给药方案。虽然看起来好像14天更接近于女性月经周期子宫内膜的增殖期时间，但无论是回顾性研究[11]还是随机对照实验[12]的结果都表明雌激素用药7天与14天得到的临床妊娠率和累积活产率是没有区别的。相反，雌激素7天的用药方案降低了卵泡生长、促黄体生成素激增的风险，减少了雌激素的暴露时间，帮助不孕妇女在更短的时间受孕，具有更加明显的优势。

3.雌激素的用药类型

在激素替代周期中雌激素可以通过口服、阴道[3]、透皮[13]、皮下注射和肌肉注射的给药方式发挥作用。2014年的一项对35个国家的161名生育专家进行的国际调查显示，86%的接受辅助生殖助孕的患者使用口服途径，其次是透皮（8%）、阴道（3%）、肌肉注射（2%）和其他途径（1%）[14]。

雌激素的用药类型不同，雌激素的生物利用率也不同。口服雌激素很容易转化为雌酮和硫酸雌酮，转化后雌酮与雌二醇的比率为3～6[15]。雌酮是一种作用较弱的雌激素，对α和β雌激素受体的亲和力较低，雌激素转化后雌酮与雌二醇的比率越高，生物利用率越低。透皮吸收的雌二醇转换为雌酮后，雌酮与雌二醇的比率为0.5 [16]。阴道雌二醇相对更少转换为雌酮，转化后雌酮与雌二醇的比率仅为 0.2～0.4[16] 。总的来说，在相同剂量的情况下，阴道给药的雌激素生物利用率是最高的。

考虑到经激素替代疗法怀孕的患者在怀孕期间必须保持至少8周对治疗的高度依从性，在选择雌激素药物种类的时候也必须将患者对该药物的耐受性纳入斟酌范围之内。研究发现相比其他类型的雌激素，口服雌激素为患者带来了更高水平的舒适性、得到了患者更高的满意度[17]。这也解释了为什么口服雌激素在生物利用率如此之低的情况下却得到了最广泛的应用

[14]。

雌激素的透皮及阴道给药属于胃肠道以外的给药方式，完美避开了胃肠的吸收及肝脏的首过代谢。相比口服给药，雌二醇阴道或透皮给药代谢少、血清雌二醇水平高[18]，对于口服给药子宫内膜达不到移值标准的患者可以考虑阴道或透皮给药。同时，由于规避了肝脏的首关代谢，肝脏生成的凝血因子和胆固醇等减少[19]。阴道或透皮雌激素用药在保证子宫内膜有效增殖的同时，也使患者安全性得到了更大的保障。特别是，当患者具有高凝血症、静脉血栓及高脂血症的风险时，它们的作用显得更加重要[20]。

7天的雌激素用药方案可能是不错的选择，对于子宫内膜增殖不良的患者可以考虑阴道或透皮用药。在临床实践中，不同的中心甚至同一中心的不同医生可能会根据个人的观念、经验和习惯对不同的患者采取不同的治疗方案。为了不断提高冻融胚胎移植的成功率，研究者们勇于探索、敢于尝试，为雌激素用药展开了更多可能。

参考文献：

[1]Onuzulu C D, Rotimi O A, Rotimi S O. Epigenetic modifications associated with in utero exposure to endocrine disrupting chemicals BPA, DDT and Pb[J]. Reviews on Environmental Health, 2019, 34(4): 309-325.

[2]Kioumourtzoglou M A, Coull B A, O’Reilly É J, et al. Association of Exposure to Diethylstilbestrol During Pregnancy With Multigenerational Neurodevelopmental Deficits[J]. JAMA pediatrics, 2018, 172(7): 670-677.

[3]Zhang Y, Fu X, Gao S, et al. Preparation of the endometrium for frozen embryo transfer: an update on clinical practices[J]. Reproductive Biology and Endocrinology : RB&E, 2023, 21: 52.

[4]Madero S, Rodriguez A, Vassena R, et al. Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transfer[J]. Human Reproduction, 2016, 31(8): 1755-1764.

[5]Ying Y, Wu Y, Liu S, et al. The timing for initiating estrogen stimulation in artificial cycle for frozen-thawed embryo transfer can be flexible[J]. Reproductive Health, 2021, 18(1): 181.

[6]Borini A, Prato L D, Bianchi L, et al. CLINICAL ASSISTED REPRODUCTION: Effect of Duration of Estradiol Replacement on the Outcome of Oocyte Donation[J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2001, 18(4): 187-192.

[7]Sunkara S K, Seshadri S, El-Toukhy T. The impact of the duration of estrogen supplementation on the outcome of medicated frozen-thawed embryo transfer (FET) cycles[J]. Fertility and Sterility, 2011, 96(3): S43.

[8]Bourdon M, Santulli P, Kefelian F, et al. Prolonged estrogen (E2) treatment prior to frozen-blastocyst transfer decreases the live birth rate[J]. Human Reproduction (Oxford, England), 2018, 33(5): 905-913.

[9]Rodríguez-Varela C, Salvaleda-Mateu M, Labarta E. Duration of oestrogen exposure does not affect reproductive outcome in artificial cycles: a retrospective analysis of more than 7000 hormonal replacement therapy cycles for an embryo transfer[J]. Frontiers in Endocrinology, 2023, 14: 1233685.

[10]Navot D, Laufer N, Kopolovic J, et al. Artificially induced endometrial cycles and establishment of pregnancies in the absence of ovaries[J]. The New England Journal of Medicine, 1986, 314(13): 806-811.

[11]Jiang W J, Song J Y, Sun Z G. Short (seven days) versus standard (fourteen days) oestrogen administration in a programmed frozen embryo transfer cycle: a retrospective cohort study[J]. Journal of Ovarian Research, 2022, 15(1): 36.

[12]Racca A, Santos-Ribeiro S, Drakopoulos P, et al. Clinical pregnancy rate for frozen embryo transfer with HRT: a randomized controlled pilot study comparing 1 week versus 2 weeks of oestradiol priming[J]. Reproductive biology and endocrinology: RB&E, 2023, 21(1): 62.

[13]Banz C, Katalinic A, Al-Hasani S, et al. Preparation of cycles for cryopreservation transfers using estradiol patches and Crinone 8% vaginal gel is effective and does not need any monitoring[J]. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, 2002, 103(1): 43-47.

[14]Weissman A, Leong M, Sauer M V, et al. Characterizing the practice of oocyte donation: a web-based international survey[J]. Reproductive BioMedicine Online, 2014, 28(4): 443-450.

[15]Paulson R J. Hormonal induction of endometrial receptivity[J]. Fertility and Sterility, 2011, 96(3): 530-535.

[16]Kuhl H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens[J]. Maturitas, 1990, 12(3): 171-197.

[17]Ferrer-Molina P, Calatayud-Lliso C, Carreras-Collado R, et al. Oral versus transdermal oestrogen delivery for endometrial preparation before embryo transfer: a prospective, comparative, randomized clinical trial[J]. Reproductive BioMedicine Online, 2018, 37(6): 693-702.

[18]Tourgeman D E, Boostanfar R, Chang L, et al. Is there evidence for preferential delivery of ovarian estradiol to the endometrium?[J]. Fertility and Sterility, 2001, 75(6): 1156-1158.

[19]Davar R, Janati S, Mohseni F, et al. A Comparison of the Effects of Transdermal Estradiol and Estradiol Valerate on Endometrial Receptivity in Frozen-thawed Embryo Transfer Cycles: A Randomized Clinical Trial[J]. Journal of Reproduction & Infertility, 2016, 17(2): 97-103.

[20]Shahrokh Tehraninejad E, Kabodmehri R, Hosein Rashidi B, et al. Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT[J]. International Journal of Reproductive Biomedicine, 2018, 16(1): 51-56.

[21]von Holst T, Salbach B. Efficacy and tolerability of a new 7-day transdermal estradiol patch versus placebo in hysterectomized women with postmenopausal complaints[J]. Maturitas, 2000, 34(2): 143-153.

[22]Garimella S, Karunakaran S, Gedela D R. A prospective study of oral estrogen versus transdermal estrogen (gel) for hormone replacement frozen embryo transfer cycles[J]. Gynecological Endocrinology, 2021, 37(6): 515-518.

[23]Krasnow J S, Lessey B A, Naus G, et al. Comparison of transdermal versus oral estradiol on endometrial receptivity[J]. Fertility and Sterility, 1996, 65(2): 332-336.

[24]Krasnow J S, Lessey B A, Naus G, et al. Comparison of transdermal versus oral estradiol on endometrial receptivity[J]. Fertility and Sterility, 1996, 65(2): 332-336.

[25]Corroenne R, El Hachem H, Verhaeghe C, et al. Endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer in an artificial cycle: transdermal versus vaginal estrogen[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 1-9.

时陈婷，女，汉族，江西上饶人，赣南医科大学，硕士研究生，职称：医师，研究方向：妇产科学。