药用纳米材料在恶性肿瘤光学治疗领域的应用研究前景

药用纳米材料在恶性肿瘤光学治疗领域的应用研究前景

东天  黄筱月通讯作者

中央民族大学100074

摘 要：传统癌症治疗方法，如放射疗法、化学疗法和手术疗法，往往伴随对正常细胞组织的损害，且治疗周期较长。近年来，光学疗法作为一种新兴治疗方式，为癌症治疗提供了新的视角。此疗法的优势在于能够针对多种癌症类型，同时减少不良反应。光学疗法通过使用光疗剂（包括光热剂和光敏剂）实现对肿瘤细胞的精准定位，从而最小化对周围健康组织的损害。光疗剂的精准定位能力是评估癌症治疗成效的关键因素。然而，传统光疗剂常受限于其溶解度低、稳定性差和特异性识别能力低等问题。随着纳米技术的进步，纳米材料以其较大的比表面积、微小的颗粒直径及易于功能化的表面特性，展现出解决这些问题的潜力。相较于传统光疗剂，纳米技术制备的光疗剂在体内运输、稳定性及对肿瘤细胞的特异性识别方面展现出显著优势。本综述文章总结了近年来在光动力疗法领域内，药物纳米技术与纳米材料的发展和成果，并对其未来的发展趋势和应用前景进行了展望。

关键词：药物纳米材料，癌症，光学疗法

1  引 言

癌症是一种由突变细胞引起的全身性疾病，世界卫生组织（World Health Organization）报告显示，癌症已成为世界第二大死因，其已是21世纪对人类健康威胁最大的问题之一。目前常用的对于癌症的治疗方法，多用手术治疗、放射治疗、化学药物治疗。手术治疗对患者的创伤较大，容易引起并发症，而且如果切除不干净，还会引起肿瘤复发。放、化疗可能会引起骨髓抑制，患者免疫力下降，损害神经系统、诱发癌细胞抗药性等副作用及危害。因此，临床治疗中迫切需要一种新治疗方法，来提高患者的治愈率并减少治疗过程中伴随的不良反应。光学治疗是一种新型的低毒、微创、无痛的治疗方法，其可以通过调控外界激光照射，来精准的靶向病灶，清除局部病变的细胞。是基于光热剂在光照下将光能转化为生物分子动能，使分子加速振动，进一步使动能转化为热能，使肿瘤细胞不可逆性受损，或是光敏剂在光照下发生氧化还原反应生成活性氧（reactive oxygen species，ROS），诱导目标细胞凋亡、坏死，从而启动细胞毒性效应。在光学疗法治疗过程中，需要有光热剂或是光敏剂对于肿瘤细胞的选择，从而避免对健康组织的影响。但传统光疗剂因为其疏水性而导致溶解度低，稳定性差，还没有运输到病灶就已经被分解，而且对细胞的特异性识别能力差，在体内易聚集，导致这项疗法的发展与应用难以挣脱瓶颈。近年来，纳米材料与技术取得快速发展，通过纳米技术得到的光疗剂，在在保证维持其自身性能的前提下，有效地改善了其透过性、稳定性，在材料表面使用生物识别分子进行修饰，还能靶向将药物运输到病变部位。这使得光学疗法对于肿瘤的治疗效果得到大幅度提升，难度显著下降。此外，光学疗法具有微创、低毒、可重复治疗、可检测并消灭隐性病灶等优点，使其逐渐成为除手术、放疗、化疗以外可供患者选择的有效治疗方法。本文主要综述了光学疗法的作用机制，药用纳米材料在癌症光学疗法中的作用原理、临床应用和未来发展前景。

2  光学疗法的作用机制

    光学疗法在癌症治疗中主要包括光动力治疗和光热治疗两种方式。作为一种非侵入性治疗方法，光学疗法近年来受到了广泛关注，并已成功应用于脑癌、皮肤癌、食道癌、肝细胞癌等多种癌症的临床治疗中。相较于传统治疗方法，光学疗法具有不良反应少的优势，并且适用于治疗多种类型的癌症，显示出其在癌症治疗领域的广泛应用前景和显著的治疗效果[1]。

2.1  光热疗法的作用机制

光热治疗[3，4]是通过用激光照射已经被送至病灶区域的光热剂，光热剂将吸收的光能转化为自身分子动能，光热剂分子会加速振动，从而产生热能，使局部温度迅速升高。由于人体组织的导热性差，光热剂所产生的热能在给予病变的细胞后，病变的细胞在短时间内不能向周围正常组织传递，使病灶局部细胞温度升高。癌细胞比正常细胞相比更加不耐热,在温度达到 42.5℃-43℃即可造成癌细胞不可逆性受损,而正常细胞能耐受高达 47℃的高温，由此达到了光热治愈癌症的目的。但传统光热剂特异性选择能力差，在应用中会出现肿瘤附近光热剂浓度不高，或是其分布到正常的组织上，既没有充分杀灭病变的细胞，还有可能损伤周围正常的细胞。

2.2 光动力疗法作用机制

    光动力疗法[2，4]主要提靠光、光敏剂、分子氧（O₂）三种物质。将光敏剂口服或静脉注射给药，待光敏剂分子被运输到特定的部位后，使用特定波长的激光照射。当光敏剂吸收光子，其会从基态被激活到激发态。激活后的光敏剂，可发生两种氧化还原反应，一种光敏剂可以直接将自身所携带的能量转移到氧中；另一种可以使光敏剂和细胞内有机分子发生反应，产生自由基，自由基再进一步与氧相互作用。两种反应最终都会以生成活性氧告终，这种活性氧对各种底物的氧化作用，会诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，亦会破坏肿瘤新生血管，形成血栓，使肿瘤组织缺血坏死。在肿瘤细胞坏死过程中，人体还会产生大量抗原，刺激人体抗肿瘤免疫。但传统光敏剂一般溶解性差、易分解、特异性识别能力弱，而且对病灶分子氧环境浓度有一定的要求，在实际应用中不能达到很高的效率。

3 纳米光疗剂在光学疗法中的应用

光学疗法凭借其卓越的治疗效果，在癌症治疗领域展现了显著优势。然而，光疗剂，如光敏剂和光热剂，是实施光学疗法的关键因素，其性能直接影响治疗的成效。在光动力治疗和光热治疗中，光疗剂需要精准定位并聚集于病变组织，以最大限度地保护周围健康细胞不受损伤。但传统光疗剂常存在水溶性差、稳定性不足、细胞特异性识别能力弱和在体内分布无序等问题，特别是在高代谢和缺氧的病变组织环境中，其效能受到限制，这阻碍了光学疗法的发挥潜力。随着纳米技术和纳米材料的飞速发展，新型纳米光疗剂应运而生。包括金属纳米材料、碳纳米材料、有机染料纳米材料和胶束等，在优化了传统光疗剂的不足之处，为癌症的精准治疗提供了新的途径。这些纳米光疗剂不仅提高了水溶性和稳定性，而且增强了对病变组织的特异性识别和聚集能力，从而有效提升了光学疗法的治疗效率和安全性。

3.1  用于光热疗法的纳米材料

对于光热治疗，最重要的是控制光热剂的分布，使其尽可能全部聚集于病灶，否则可能会对正常的组织造成损害。以金为材料的光热剂，主要是通过调控其尺寸与形态来改变其光学性质。将金纳米棒[5]、金纳米壳[6]、金纳米笼[7]、金纳米星[8]等纳米金作为载体，在其上修饰如聚乙二醇（Polyethylene glycol ，PEG）[9] anti-HER-2抗体[10]等配体，在临床试验上已发现对癌细胞很好的杀灭效果。碳基的纳米材料，如富勒烯、碳纳米管[11]、石墨烯[12]，由于其对近红外光的吸收能力显著，近年来普遍应用于光热疗法。此外还有其他的一些无机纳米材料，也对近红外区光线有很好的吸收能力如“钯蓝”[13]，在此基础上，为了提高药物进入细胞的能力，还研制出了一系列钯基的纳米材料用于光热治疗[14]。都取得了良好的治疗效果[15]。

 3.2  用于光动力疗法的纳米材料

光动力治疗主要是选用一些光敏的物质，在光照下与氧发生作用，进一步产生杀死肿瘤细胞的物质。而传统的光敏物质一般都由于其溶解性差，易发生聚集，限制了其作为在人体内发挥药物作用的能力。对于大部分光敏剂水溶性差的缺点，北京交通大学郭兰英课题组[16]利用再沉淀包覆法制备了一种具有生物可接受性的有机无机纳米颗粒，来包覆酞菁锌（Phthalocyanine Zinc，ZnPc）分子。该纳米颗粒表面覆盖有一层多聚赖氨酸（Poly-L-Lysine，PLL）分子来包裹ZnPc，防止其泄露[17]。此外，因为光动力治疗需要有足够的氧作为原料，而肿瘤内部通常是一种缺氧的状态，没有充足的氧气就无法取得好的治疗效果，通过催化降解肿瘤内H2O2，为光动力疗法提供了内源性原料[18-21]。还有一部分纳米材料，通过在材料表面修饰一些特定配体，使药物吸附，聚集在病灶处，从而进一步提升光动力治疗的效果[22]。

3.3纳米光疗剂的生物相容性与毒理学研究

纳米光疗剂的开发与应用，必须首先确保其对于人体是安全的，即具备良好的生物相容性，并且毒理学特性在可接受范围内。这要求对纳米光疗剂进行全面的生物安全性评价，包括细胞毒性、基因毒性、免疫毒性、长期毒性以及可能的致癌性。

1. 细胞毒性研究：细胞毒性测试是初步评估纳米光疗剂安全性的重要手段。使用体外细胞培养系统，如癌细胞线、正常细胞线进行培养，然后将纳米光疗剂与这些细胞共培养。通过检测细胞存活率（如MTT、CCK-8等实验），评价纳米光疗剂对不同细胞的毒性。
2. 基因毒性评估：基因毒性测试用于评估纳米光疗剂是否会引起DNA的损伤或基因突变。常用方法包括微核试验、染色体畸变试验和Ames试验。这些实验可以揭示纳米光疗剂是否具有突变性或诱发基因损伤的能力。
3. 免疫毒性分析：考量纳米光疗剂可能对免疫系统的影响，包括免疫抑制和免疫激活。通过评估纳米光疗剂对于白细胞、淋巴细胞的活性和功能的影响，以及其对免疫细胞因子释放的影响，来分析其对免疫系统的潜在毒性。
4. 长期毒性与致癌性研究：通过长期动物实验，评估纳米光疗剂在长期暴露后对整个生物体的影响，包括器官的损伤、生理功能的改变等。此外，还需要通过长期的致癌性研究，判断纳米光疗剂是否可能诱发肿瘤的发生。
5. 药代动力学和组织分布：研究纳米光疗剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（ADME），以及其在不同器官和组织中的积累情况。这些信息对于理解纳米光疗剂的生物行为、优化给药方案和预测可能的毒性作用至关重要。

因此，纳米光疗剂的生物相容性与毒理学研究要求从多个角度和维度进行全面评价，确保其在未来临床应用中能够达到既安全又有效的治疗标准。

4 结论与展望

本文总结了药用纳米材料在癌症光学疗法中的应用，包括光热治疗和光动力治疗。总的来看，癌症光学疗法是一种安全、有效的治疗方法，但这种疗法仍未在目前的癌症治疗中普及，仍有一些问题与挑战等待学者解决和面对：同时能弥补传统光疗剂缺点、满足无副作用、精准定位病灶处靶细胞、在人体内易于降解、排出这几个方面的纳米材料仍较少，需要进一步地调整纳米材料结构与表面修饰，来优化其在人体内的工作。此外，纳米光疗剂的生物相容性与毒理学研究是确保其临床应用安全性的关键环节。通过细致的细胞毒性、基因毒性、免疫毒性及长期毒性研究，确保纳米光疗剂在人体内的安全应用，并通过药代动力学和组织分布研究，进一步优化其给药方案。预期未来能研发出同时具有这些优点的光疗剂，将会对光学疗法的发展、成熟起到重要的作用。但总的来说，基于纳米药物的对癌症的光学疗法，实在目前可见未来内，最佳的治疗方法之一，具有广阔而光明的应用前景，其价值仍等待人们去开发、利用。目前其也许能作为一种辅助于传统疗法的治疗方式，协同治疗癌症，提高治愈率，降低癌症复发率。

理查德·费曼博士曾说过：“如果你能吞下一名外科医生，那么手术将变得有趣而简单。”相信在不久的未来，这句话一定会实现。纳米材料与技术在医疗设备和药物研发与应用上，尚待人类朝共同的方向努力，最终为人类创建一个无病的世界。

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