四妙散联合常规西药治疗类风湿性关节炎的Meta分析

四妙散联合常规西药治疗类风湿性关节炎的Meta分析

王子涵1 白月洁1 王世昊1 亢永祺1 陈文杰1 郑昭玉1 张心月2*

1山东中医药大学山东济南250355;2山东中医药大学附属医院，山东济南250000

[摘 要] 目的：系统评价四妙散治疗类风湿性关节炎的临床疗效。方法：通过计算机搜索,从中国知网、维普数据库、中国生物医学文摘数据库、万方数据库、Pubmed Central、荷兰医学文摘数据库和 Cochrane 图书馆英文数据库中获取所有与临床随机对照试验(RCT)相关的信息,从而实现对该领域的研究。检索经过文献筛选和质量评价的临床随机对照试验(RCT),提取有效数据,然后使用RevMan5.3软件进行Meta分析。评价指标包括:临床有效率、RF、ESR、关节疼痛数、关节压痛数、关节肿胀数。结果:最终纳入了5篇论文,共计392例病人。实验组209例,对照组183例。实验组的临床有效性[RR=1.25,95%CI1.13,1.37), Z=4.47,P＜0.00001］、RF［SMD=-1.21,95%CI(-1.94,-0.49),Z=3..27,P=0.001]、ESR［SMD=-0.51,95%CI(-2.48,1.46),Z=0.51,P=0.61]、关节疼痛数[SMD=-1.45,95%CI(-1.98,-0.92),Z=5.33,P＜0.00001]均优于对照组。结论 四妙散联合常规西药治疗类风湿性关节炎的临床效果优于单纯西药治疗。但由于高质量的RCT文献较少,样本数量有限,仍需进一步的临床研究。

[关键词]四妙散;类风湿性关节炎;Meta分析;系统治疗

A meta-analysis of Simiaosan combined with conventional Western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis

Wang Zihan1, Bai Yuejie1, Wang Shihao1, Kang Yongqi1, Chen Wenjie1, Zheng Zhaoyu1, Zhang Xinyue2*

1Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong;

2The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250000, China

[Abstract]Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy of Simiaosan in the treatment of rheumatoid arthritis. Methods: All information related to clinical randomized controlled trials (RCTs) was obtained from CNKI, VIP, China Biomedical Abstracts Database, Wanfang Database, Pubmed Central, Dutch Medical Abstracts Database, and Cochrane Library English database through computer search, so as to achieve research in this field. Clinical randomised controlled trials (RCTs) were searched for literature screening and quality assessment, valid data were extracted, and meta-analyses were performed using RevMan 5.3 software. The evaluation indexes included: clinical effective rate, RF, ESR, number of joint pain, number of joint tenderness, and number of joint swelling. Results: Five papers with a total of 392 patients were included. There were 209 cases in the experimental group and 183 cases in the control group. Clinical efficacy [RR=1.25, 95%CI1.13, 1.37), Z=4.47, P<0.00001], RF [SMD=-1.21, 95%CI (-1.94, -0.49), Z=3..27, P=0.001], ESR [SMD=-0.51, 95%CI (-2.48, 1.46), Z=0.51, P=0.61], and joint pain [SMD=-1.45, 95% CI (-1.98, -0.92), Z=5.33, P<0.00001] were better than those in the control group. Conclusion: The clinical effect of Simiaosan combined with conventional Western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis is better than that of Western medicine alone. However, due to the small number of high-quality RCTs and the limited number of samples, further clinical studies are still needed.

[Keywords]Simiaosan; Rheumatoid arthritis; Meta-analysis; Systemic therapy

类风湿性关节炎(RA)是一种以双手、腕等小关节受累为主的全身性自身免疫性疾病,是一种对称性、持续性的多关节炎,除降低患者的运动功能外,也可累计心、肺、肾、神经系统等器官或组织[1]。RA 迁延不愈,可导致关节畸形和功能丧失。中医临床上将类风湿关节炎归为“痹证”范畴,主要表现为六淫邪气闭阻经络,影响气血运行, 邪气阻滞于人体肌肉、关节、筋骨,致使气血痹阻[2-3]。 依据《中医病证诊断疗效标准》类风湿性关节炎分为湿热蕴结证、瘀热阻滞证、痰浊阻滞证和肝肾阴虚证四种证型。四妙散被各医家用于治疗类风湿性关节炎,四妙散出自清代医家张秉承所著的《成方便读》,具有清热健脾燥湿、 利筋骨、除痹的功效[4]。四妙散的组方为苍术、牛膝、黄柏、薏苡仁[5]。方中黄柏为君药,性苦寒擅清下焦湿热,苍术性苦燥,可健脾化湿,为臣药,黄柏、苍术二者相须为用,相互制约,以防损伤胃气。薏苡仁药性甘淡,消痈排脓、渗湿除痹为佐药。牛膝药性苦甘,为使药,可活血通经、祛瘀止痛。

1.资料与方法

1.1文献检索

采用计算机检索,涉及的数据库有：中国知网、维普数据库、中国生物医学文摘数据库、万方数据库、Pubmed Central、荷兰医学文摘数据库以及 Cochrane 图书馆英文数据库。查找相关文献,并追查所有文后参考文献。各数据库的检索时间范围截止到 2023 年 7 月 31 日。检索中文主题词:四妙散、关节炎、痛风、类风湿关节炎;英文主题词: Simiaosan, arthritis, gout, rheumatoid arthritis。

1.2文献纳入标准

①研究类型:用四妙散防治的类风湿性关节炎患者RCT;②治疗人群:已达到风湿性关节炎诊治规范的病人;③干预方案:向实验组口服四妙散治疗,向对照组予以常规药物处理;④结果评估:以风湿性关节炎的临床有效性为主要指标,以RF、ESR、关节疼痛数为次要指标。

1.3文献排除标准

(1)非随机对照实验；(2)重复文献 ,包括重复内容或相同试验在不同时期的报告；(3)动物实验性研究、回顾性研究、重复性文献、综述以及无法提取数据的文献资料；(4)未涉及相关指标的文献；(5)会议论文;(6)文献纳入的对象有其他系统严重疾病；(7)对照组予寺庙送加减方作为干预措施的文献。

1.4文献筛选、资料提取

使用Note Express排除重复资料时,两名学者必须独立地按照纳入和排除的标准进行资料甄别和资料抽取,并完成交叉核查。如果有问题,则由第三名学者决定。获得的结果包含研究基础内容、调查对象特点、干预方法、结果指标以及偏倚分析等内容。

1.5偏倚风险评估

每篇论文均由两位作者根据Cochrane偏倚评估指南(ROB1)独立评估,如果不同意,则由第三位综述作者独立评估。该工具包包括七个方面:随机化,隐藏的,盲目的受试者和研究参与者的分配,结果的盲目评估,结果测量的完整性,选择报告和其他偏见。每个条目风险等级分为“低”、“高”和“不清楚”。若七个领域均被评为“低”,则文献质量等级为A级,若均被评为“高”则文献质量等级为C级;否则为B级。

1.6统计学方法

运用 RevMan 5.3 进行数据分析。采用连续性变量和二分类变量分析结果统计量。其中连续性变量以加权均数差( WMD) 和置信区间(95% CI)为数据,二分类变量是以比值比(OR)和置信区间(95%CI)为数据。进行以χ2检验为标准的异质性评价。若χ2异质性检验显示所选研究间异质性较大(P＜0.1,I2＞50%),则选取随机效应模型(RE)的结局数据作参考分析; 若χ2异质性检验显示所选研究间异质性较小(P＞0.1,I2≤50% ) ,则选取固定效应模型(FE)的结局数据作参考分析。

2.结果

2.1文献检索结果

文献检索结果 根据文献检索策略,共检索到相关文献358篇,对相关文献展开筛选,剔重后剩余文献216篇,然后对其进行档案筛选,排除51篇非RCT研究及与主题不相关研究后剩余54篇,根据文献纳入及排除标准,对12篇文献展开阅读全文筛选,共将6篇不符合标准文献排除,阅读全文复筛后,最终纳入5篇[6，7，8，9，10]文献。(如图1)

图1文献的筛选情况

2.2纳入研究文献的基本情况

最终经筛选纳入中文文献5篇[6，7，8，9，10],共有392例患者,试验组干预措施为常规西药+四妙散治疗,对照组干预措施为常规西药治疗, 纳入研究的处理方法和临床基本特征见表1。

图例：①临床疗效②RF③ESR④关节疼痛数

表1 纳入研究文献的基本情况

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

6项实验研究均符合随机对照试验,其中准确指出使用随机数字表法2篇,研究结局完整5篇,5篇研究均无选择性报告,下图为纳入研究的偏倚风险比例图。(见图2)

图 2 纳入研究的偏倚风险评估图图

2.4Meta分析

2.4.1临床有效率

5篇文献[6，7，8，9，10]均对临床有效率进行了研究报告,结果显示,根据临床结果对392例患者进行异质性分析,分析结果发现可知数据间的异质性较小 (P=0.42,I2=0%)。因此临床有效率采用固定效应模型以合并分析,结果显示,RR=1.25,95%CI(1.13,1.37), Z=4.47,P＜0.00001,说明四妙散治疗类风湿性关节炎的临床疗效优于对照组,见图3。

图 3 四妙散治疗RA临床有效率 Meta 分析

2.4.2RF

共4篇文献[7,8,9,10],报告了四妙散治疗类风湿性关节炎后RF。共有322名患者被纳入统计,其中试验组患者174例,对照组患者148例。根据RF的异质性分析的结果 (P＜0.00001,I2=89%),可知RF数据间的异质性较大,由于患者的年龄、性别和病程基线情况在两组间基本一致,使用随机效应模型对RF数据进行合并分析,结果显示RF［SMD=-1.21,95%CI(-1.94,-0.49),Z=3.27,P=0.001],说明四妙散治疗类风湿性关节炎后患者RF指标低于对照组,见图4。

图 4四妙散治疗RA后患者RF的Meta 分析

2.4.3ESR

共4篇文献,[7,8,9,10]报告了四妙散治疗类风湿性关节炎后ESR评分。共有322名患者被纳入统计,其中试验组患者174例,对照组患者148例。根据ESR的异质性分析结果 (P＜0.00001,I2=98%)可知数据间异质性较大, 可知ESR数据间的异质性较大,由于患者的年龄、性别和病程基线情况在两组间基本一致,使用随机效应模型对ESR数据进行合并分析,结果显示ESR［SMD=-0.51,95%CI(-2.48,1.46),Z=0.51,P=0.61],说明四妙散治疗类风湿性关节炎后患者ESR明显低于对照组,见图5。

图 5四妙散治疗RA后患者ESR的Meta 分析

2.4.4关节疼痛数

共2篇文献,[8,10]报告了四妙散治疗类风湿性关节炎后关节疼痛情况进行测定。共有159名患者被纳入统计,其中试验组患者80例,对照组患者79例。根据关节疼痛数的异质性分析的结果 (P=0.13,I2=56%),可知数据间异质性较大, 可知数据间的异质性较大,由于患者的年龄、性别和病程基线情况在两组间基本一致,使用随机效应模型对数据进行合并分析,结果显示关节疼痛数[SMD=-1.45,95%CI(-1.98,-0.92),Z=5.33,P＜0.00001],说明四妙散治疗后患者关节关节疼痛数程度低于对照组,见图6。

图 6四妙散治疗RA后患者关节疼痛数的Meta 分析

2.4.5关节压痛数

共有2篇文献[8,10]对四妙散治疗后试验组与对照组治疗前后关节压痛数。共有148名患者被纳入统计,其中试验组患者74例,对照组患者74例。根据关节压痛数的异质性分析的结果(P=0.27,I2=16%),可知关节压痛数数据间的异质性较小,使用固定效应模型对数据进行合并分析,结果显示组关节压痛数[SMD=-1.14,95%CI(-1.49,-0.79),Z=6.4,P＜0.00001], 说明四妙散治疗后患者关节关节压痛数程度低于对照组,见图7。

图 7四妙散治疗RA后患者关节压痛数的Meta 分析

2.5 发表偏倚分析

对主要指标临床有效率逐一剔除文献进行敏感性分析，结果未发生改变，说明分析结果稳定。对主要指标绘制漏斗图并进行Egger检验，Egger检验P=0.501说明存在明显发表偏倚可能性较小。

3 总结与思考

四妙散可通过影响关节液中炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达, 进而抑制炎症细胞的聚集, 减轻炎症反应[11-14]。实验研究证明,四妙散治疗后RF、ESR水平明显降低,可改善患者免疫功能[15]和缓解患者不良反应[16]。JAK2-STAT3信号通路由细胞因子刺激信号转导通路[17],其主要作用是将来自细胞外的化学信号经一系列反应传递给细胞核,导致与细胞增殖、分化、损伤、氧化应激、炎症反应、凋亡及免疫调节等许多相关重要基因DNA的转录和生物学表达[18]。实验研究发现,四妙散低、中、高剂量组均不同程度的改善小鼠JAK2、STAT3、p-JAK2、p-STAT3水平,通过检测四妙散对FLS细胞中JAK2、STAT3及其磷酸化蛋白的含量发现,四妙散可明显降低细胞中p-JAK2,p-STAT3的含量[19],能够抑制滑膜的异常增生,降低成纤维样滑膜细胞的增值侵袭能力,有效改善症状。

本研究涵盖了目前已发表的四妙散联合常规西药治疗类风湿性关节炎的RCT。对经过文献纳入及排除标准筛选最终纳入的5项类风湿性关节炎患者应用加味四妙散联合常规西药治疗的RCTs进行Meta分析的结果表明,分析结果发现观察组临床有效率[RR=1.25,95%CI(1.13,1.37),Z=4.47,P<0.00001],差异有统计学意义。综合分析得出四妙散联合常规西药治疗组各项指标均优于单纯西药治疗组(P<0.05),同时根据四妙散联合常规西药以上疗效指标的评估,推断四妙散联合常规西药治疗可以改善类风湿性关节炎的预后,有利于疾病的改善,但结果还有待于严格设计的、大样本的随机双盲对照试验和随访时间更长的研究进一步验证和支持。

本研究存在的不足有:(1)由于国外在中医药治疗类风湿性关节炎方面研究匮乏,缺乏相关研究数据,不同种族间的用药差异难以把握,故本项研究皆采用中文文献作为原始数据;(2)使用的文献的研究方法学质量不高,其中有2个研究未说明所使用的随机分配方法,提示研究对象的选择和分配可能存在选择偏倚,可能存在设计缺陷,推测受试者及研究人员可能受主观因素影响,在评判疗效指标时可能对治疗疗效产生期望性偏倚。(3)所纳入研究的药物安全性及不良反应未描述,其药物副作用尚未在临床上得到广泛研究;(4)现有研究缺乏大样本量的临床发现,临床症状及复发率的样本总量及研究基数较少,不具备全面性,研究结果可信度不高,故仍需要更大量的临床和实验室随机对照研究,对该研究进行验证补充,提高本研究结论的可靠性和探索达到最大治疗效果的剂量和最佳给药途径。

综上所述,四妙散可明显改善患者的临床症状,具有较好的远期疗效。但现有研究的样本量较少,而且临床上毒副作用尚未得到广泛研究。此外,四妙散治疗类风湿性关节炎主要采用内服,上述研究者对四妙散并无统一用量标准,仍需要进一步的临床和实验室研究来确定达到最大治疗效果的剂量和给药途径。

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本项目在山东中医药大学创新训练平台上完成，由山东中医药大学大学生研究训练计划项目资助，项目号2023087。