GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用分析

GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用分析

张孝刚

山东罗欣药业集团股份有限公司    山东省临沂市  276017

摘要：本文针对GMP在无菌药品生产质量管理中的细节问题应用展开分析，介绍了GMP和质量风险管理的概念，探讨了无菌药品生产的质量风险评估，阐述了相关细节管理问题，并提出具体的解决措施，希望能够为相关研究人员起到一些参考和借鉴。

关键词：新版GMP；无菌药品；生产质量管理；细节问题；解决对策

我国在以往的无菌药品生产期间，由于未系统性的开展质量管理工作，进而严重影响到药物安全，极大地增加了安全事件风险，最终影响到临床效果。近些年来，随着我国无菌药品质量管理水平的提升，在无菌药品生产质量管理过程中也引进了新版GMP，并得到了有效推广与应用，可以使无菌生产洁净级别得到提高，有效处理质量管理中的细节问题，从而进一步保证无菌药品的生产质量。

一、GMP和质量风险管理的概念

（一）新版GMP的概念

对于新版GMP，其在国际上的称谓为“药品生产质量管理规范”，是一类全新的药品生产管理方式，对于全国各地均适用，对企业药品生产需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训以及质量管理提出了严格要求，可以有效提升药品质量。与此同时，对于新版GMP，其可以使药品生产企业有效保证药品质量和安全，使药品生产期间的交叉感染风险得到降低，严格监督与管理药品的生产过程。

（二）质量风险管理概念

在新版GMP中对三个项目进行了单列，对旧GMP的药品安全质量管理进行了有效修订，对质量风险管理工作开展具有的重要性进行了强调。与此同时，在新版GMP中提出了质量管理体系的风险评估，可以使患者用药安全得到保证，并对质量问题进行识别[1]。

二、无菌药品生产质量管理的风险评估

（一）风险评估等级分类

首先，对于1级，其是安全系数最高的级别，出现质量事故的概率较低，在生产中严格按照相关操作规程中的要求进行操作，且员工的质量安全风险意识较高，具有较强的风险控制能力，可以对日常工作期间出现的不良事件得到有效预防。

其次，对于2级，其主要是工作人员在日常工作期间偶尔出现的相关质量风险事件，但可以对生产安全操作流程进行有效执行，可以全面加强现场控制，有效防范相关风险问题。

再次，对于3级，在出现异常情况后，有类似风险事件发生，容易产生相关的质量和安全风险。

第四，对于4级，药品质量安全事故在不可预知的情况下可能发生，并由于控制措施的实施不当，进而导致有质量风险产生。

最后，对于5级，在正常生产时，风险事件频频发生，安全系数相对较低[2]。

（二）质量风险的严重性

首先，对于1级，其主要是指质量管理可以与生产企业运营要求相符合，产品内部不存在质量问题，不会影响到关键质量属性，可以采取相应的纠正措施，避免对企业生产计划产生影响。

其次，对于2级，其主要是指与公司的SOP规定不符，不会影响到产品的内在质量，可以采取具体的预防措施，如果影响到生产进度时，将会造成生产中断。

再次，对于3级，其与质量管理要求不符，不会导致产品内部产生质量问题，但会一定程度的影响到关键质量，需要采取具体的纠正措施，并要使企业的生产工作中断一段时间。

第四，对于4级，其主要是潜在违反药品法，会影响到关键质量，预防的可能性相对较低，导致生产工作被中断较长时间。

第五，对于5级，其与药品法和GMP法相违反，将会严重影响到药品关键质量，无法及时进行纠正，还会导致生产停止[3]。

三、GMP在无菌药品生产质量管理中的细节问题和解决措施

（一）细节问题

1.风险管理问题

在风险评估期间，没有明确风险源的识别，所采取的风险评估方法不够合理，导致其采取的风险管理措施无法达到理想效果。对于风险管理内容而言，其具体包括收集和分析风险情况，并要准确识别风险因素，对风险等级进行划分，采取科学合理的风险管理措施，有效预防与纠正潜在的风险。但在风险管理方面还存在实施不够完善的情况，进而降低了风险管理水平。

2.环境监测问题

对于无菌药品的生产环境，其需要有效开展检测工作，并要重点关注环境空气中的悬浮粒子、生产设备洁净程度、生产人员卫生情况等，并对其有效进行检测。现如今，已将无菌药品的生产环境洁净程度，具体划分为四个等级，对于不同等级，其对洁净程度的要求不同，在环境监测期间缺乏明显的等级分类要求，进而产生环境检测问题。

3.GMP文件管理问题

对于当前阶段的无菌药品生产企业，一些企业在文件管理方面还存在程序步骤不够明确的问题，具体包括文件修订、起草、销毁、审核等程序步骤，这也导致文件在制定时其内容不够全面，与此同时还存在文件记录设计不够合理的问题，因此无法有序落实质量管理体系，影响到无菌药品生产的质量管理水平[4]。

（二）解决措施

1.加强风险管理质量

对于风险系数小于4，其属于轻微风险者或者忽略风险，无需采取相关的控制和纠正措施，但需要对此风险进行保存。对于风险系数在4到10，其属于相对普遍的风险范围，需要准确评估和分析风险因素，并有效进行偏差处理，并及时采取相应的纠正措施，对风险给产品质量带来的影响进行评估，做好抽样检查工作，确保药品质量合格。在确认没有相关影响后，则可以按照正常程序开展生产工作。对于风险系数处于12-16，其属于重大风险，需要做好偏差处理，并采取紧急措施，使风险系数得到降低。与此同时，还需要在明确风险因素后，采取有效的纠正方式，充分检验已生产的样品。对于检验合格者则可进行发放，而不合格者则需要进行报废处理，并有效考察其稳定性。此外，对于风险系数处于20-25，其为巨大风险，需要采取有效对策，并及时停止产道，禁止继续进行生产作业，对于生产出的产品应全部进行报废处理。

2.提高环境监测水平

相关质量管理人员可以结合环境洁净度，对相应的检测措施进行采用。对于环境洁净度，其可以具体划分为四个等级，分别为A、B、C、D，等级从高到低。所以，在环境监测过程中，需要结合具体的洁净度对监测工作进行合理设计，以较少的人力投入，全面提升工作效果，确保在生产不同类型的无菌药品时，可以达到相应的洁净水平。

①洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系。

②空气净化系统应保证持续稳定地运行，关键控制区域不得存在非生产状态的降频或其他降低控制标准的操作。

③设计、实施静态、动态环境检测方案，保证监控数据能实时、准确反映洁净区的

④对环境监控结果进行环境质量统计分析。制定环境监控警戒标准和纠偏标准，当环境监控结果出现恶化的趋势，及时发现并制定措施。

⑤操作人员的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。

⑥环境检测需要配备足够的、合适的监测仪器、器具，培养基，采样方法等，保证环境监测的准确、有效。

3.提高GMP文件管理能力

对于相关药品生产企业，其需要结合我国出台的最新药品GMP生产标准，合理制定文件内容，明确文件大纲、审核、起草、修改和内容确定，充分保证GMP文件内容的合理性和有效性。与此同时，在文件制定期间，需要确保审核管理具有合理的程序[5]。

①GMP文件需依据相关的法律法规和经验证有效的操作活动进行设计、编制、审核和发放，内容应清晰、易懂，并便于追溯。

②制定GMP文件的回顾周期，保证GMP文件符合最新的法律法规的要求及实际操作活动要求。文件变更应有历史记录。

③根据GMP文件类型制定文件编写的模板和编写要求，便于GMP文件的管理。

④GMP文件记录的设计需参考注册文件、工艺验证、工艺规程、质量标准、操作规程等按照统一的模板进行设计。

结束语：

综上所述，在无菌药品生产质量管理过程中，需要深入分析GMP应用的细节问题，做好质量管理的风险评估工作，采取有效的解决对策，发挥出GMP应用的重要作用，提高无菌药品生产质量管理水平，进一步保证无菌药品的生产质量，促进我国药品生产行业的健康发展。

参考文献：

[1] 郑明泽. 关于GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用与分析[J]. 临床医药文献电子杂志,2019,6(30):195.

[2] 艾春林. 对于新版GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的探讨[J]. 中国化工贸易,2018,10(4):244.

[3] 唐文燕,张闯,颛孙燕. PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响[J]. 中国药事,2023,37(5):499-503.

[4] 严莉. 无菌药品GMP认证后生产现场质量管理方法分析[J]. 化工设计通讯,2020,46(6):220-221.

[5] 王玉翠. 浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性[J]. 山东化工,2021,50(15):109-110.