变应性鼻炎与嗅觉障碍研究进展

变应性鼻炎与嗅觉障碍研究进展

谢勇 方梅清 王瑢 佘志强 吴思远 黄明丽

广西中医药大学附属瑞康医院

变应性鼻炎是耳鼻咽喉科常见疾病，据统计在 人群中的发病率约为10%~15%，临床发现变应性鼻炎常伴有嗅觉障碍，而变应性鼻炎是嗅觉功能失调最常见的原因之一。由于嗅觉具有警示、识别、情感影响和生理调节等重要作用，因此认识变应性鼻炎中嗅觉障碍的发病机制及其诊疗原则有重要意义。

1嗅觉障碍的流行病学

嗅觉是对气味的感知,在人的社会交往及日常生活中起着重要作用。嗅觉障碍会影响人们的生活质量、社会交往、营养物质摄人,甚至威胁生命安全。此外,嗅觉障碍还与神经退行性疾病、情感障碍和精神性疾病等相关;老年性嗅觉障碍和高死亡率相关[l-2]。然而,由于重视程度、嗅觉系统本身的复杂特性等原因，目前为止人们对嗅觉系统的认识仍然很有限，对嗅觉的了解远远落后于视觉、听觉和味觉的研究[3]。随着认识水平的提高和对生活质量的追求，人们对嗅觉减退、失嗅等渐渐重视起来。

嗅觉障碍的自报患病率为l.4% -40.0%[4],而用嗅觉心理物理测试获得的嗅觉障碍患病率为4.7% -27.0%[8 ,10];国内嗅觉障碍人群的自报患病率为 2.4%，尚缺乏心理物理测试的嗅觉障碍患病率数据。年龄是影响嗅觉功能最主要的因素,国外65岁以上老年人群嗅觉障碍自报患病率可高达40%[9];国内60岁及以上居民自报嗅觉障碍患病率为8.49%,且随年龄增加而升高。国内外研究均报道上感后、炎症性和外伤性是临床上引起嗅觉障碍的常见病因。其所占比例分别 为（国内/国外)29.3%/36.0%、26.4%/30.0%、l4.3%/l8.0%。

2.变应性鼻炎与嗅觉障碍的关系

变应性鼻炎是耳鼻咽喉科常见疾病，据统计在人群中的发病率约为10%-15%，临床发现变应性鼻炎常伴有嗅觉障碍。如Seiden等采用嗅物识别试验检査34名变应性鼻炎病人,发现有35.3% 的人有可检测到的嗅觉丧失,58.5%的人曾有过嗅觉障碍的经历。因此可以认为变应性鼻炎是嗅觉功能失调最常见的原因之一。由于嗅觉具有警示、识别、情感影响和生理调节等重要作用，因此认识变应性鼻炎中嗅觉障碍的发病机制及其诊疗原则有重要意义。

既往认为在变应性鼻炎发病期，由于粘膜充血水肿，阻塞嗅裂,妨碍了嗅素分子到达嗅粘膜，导致嗅觉减退。但是后来的研究对此提出疑问。如魏永祥引用Cowart等对64例变应性鼻炎病人和72例健康对照者逬行的研究，以苯乙醇 (phenylethylalcohol)测试嗅阈值，同时以前鼻测压计测量总鼻腔阻力，结果表明病人组的两项测量值均显著高于对照组，但两值之间无显著相关性。Lane等用声反射鼻测压计测量8名季节性变应性鼻炎病人，经变应原激发前后的鼻腔最小截面积(minimum crosssectional area, MCA)和鼻腔体积洞时采用宾西法尼亚大学嗅觉识别测试法(UPSIT法)，以20种嗅物评价激发前后的嗅觉识别值，结果激发后的MCA和鼻腔体积都比激发前显著下降，嗅觉识别值也有中度下降,但无论MCA还是鼻腔体积减小值都与嗅觉识别值的减小值之间无显著相关性。这些研究表明变应性鼻炎伴随的嗅觉减退可能主要是由鼻塞以外的其他原因引起。

因为变应性鼻炎伴随的嗅觉减退症状经抗炎治疗常能得到改善，因此学者们提出炎症是嗅觉减退的原因。但是目前尚无有关变应性鼻炎病人嗅粘膜的组织病理学研究。Klimek L等观察17名 季节性变应性鼻炎病人和12名对照者(两组均无急 慢性鼻窦炎史、近3年内接受免疫治疗史、其他急慢性病史、寄生虫感染史和高嗜酸细胞综合症以及抗变态反应治疗)，在季节性变应原自然暴露的条件下，以康涅狄格化学感觉临床研究中心嗅觉检査法 (CCCRC法)进行阈值试验和识别试验，并收集鼻分泌物检测其中的嗜酸粒细胞阳离子蛋白 (eosinophilcationic protein,ECP)的量，同时记录鼻气流量(nasal volume flow, NVF),结果疾病组的嗅觉阈值和识别试验值在季节内的观察期(3周)中逐 渐下降，至第1周结束时比季节前的正常值已有显著下降,ECP的量也呈逐渐上升趋势，而NVF在季节开始后的第3天比季节前显著下降且进一步下降的趋势不明显。阈值与ECP呈显著负相关 (rs=0.83±0.24)且显著高于阈值与NVF的相关性 (rs = 0.65 ±0.23)；嗅觉识别试验值与ECP也呈显著负相关(rs = 0.67 ±0.30)且显著高于识别值与NVF 的相关性(rs = 0.47±0.41)o对照组各项检验值无显著变化。ECP是由嗜酸粒细胞释放的细胞毒性蛋白质,在变应原激发和自然暴露的条件下，都是嗜酸粒细胞活性的敏感标志,因此上述研究虽不能表明 ECP对嗅上皮有直接的影响，但反映了变应性鼻炎中的嗅觉减退可能与鼻嗜酸粒细胞炎症有关。

虽然没有研究变应性鼻炎嗅粘膜组织学改变的文献报道，但有关慢性鼻窦炎嗅粘膜改变的研究可能有一定的参考价值。Apter以常规HE染色和免疫组化(观察嗅觉受体神经元中的嗅觉标记蛋白)观察19例慢性鼻窦炎病人的嗅粘膜，结果全部标本 的粘膜中都有不同程度的炎症细胞浸润，其中10例为中到重度，主要为淋巴细胞和嗜酸粒细胞,部分嗅上皮有退行性改变，个别嗜酸粒细胞浸润严重的标本有嗅上皮破裂的现象，有7例嗅粘膜呈中到重度严重改变的病人明显的嗅觉减退(UPSIT法, 12-31分)。这一研究提示嗅粘膜的炎性改变至少部分的参与了这些病人的嗅觉减退或丧失。另有研究表明，嗅粘膜的炎症可能通过多种机制导致嗅觉减退，如淋巴细胞等释放的炎症介质能够促进嗅粘膜中Bowman氏腺分泌嗅粘液增加。嗅粘液是嗅神经的微环境，其离子浓度的改变能够影响嗅觉神经的传导过程。这些炎症介质以及由嗜酸粒细胞释放的一些神经毒性介质(如ECP等)可能还对嗅觉受体神经元产生毒性作用。

3. P物质在变应性鼻炎发病机制中的作用

P物质(substance P，SP)是最早发现的一种神经肽，Von Eulur和Gaddum在1931年从马脑和小肠提取物中发现这种物质。此物质在1970年从牛下丘脑提取并被分离纯化成SP，1971年证明SP为11肽。1983年发现鼻黏膜中存在 SP 及 SP 神经。SP在中枢神经系统中作为神经递质或神经调质，在周围神经系统中作为诱导神经源性炎性反应的物质起作用，参与鼻变应性疾病的发病机制。SP 具有多种生物活性作用，不仅是一种神经调节剂，而且还是一种免疫调节因子。大量实验表明，变应性鼻炎患者粘黏涂片中高表达 SP 等神经肽。变应原刺激鼻黏膜时，裸露的 C 型无髓鞘感觉神经纤维处于致敏状态并触发 SP 分泌，直接作用于鼻黏膜血管和腺体，使血管通透性增加，腺体分泌增加; SP 作用于肥大细胞，促使组胺等炎性介质释放，参与Ⅰ型变态反应; SP 还能通过轴索反射，引起副交感神经兴奋，加重生物学效应。此外，炎性介质与 SP 能神经相互作用引起恶性循环，加重鼻黏膜症状。

4.嗅觉功能检查现状

当前，嗅觉功能检测的方法分为主观检测方法和客观检测。

4.1 主观测试法

主观测试方法(心理物理测试法) 用含不同种类和不同浓度嗅物质的液体 、嗅棒, 请患者鉴别,得到相应的资料,对嗅觉功能作出判断。主要有T&T嗅觉计、五味试嗅液检测法(柳端今、孙安纳等研制)、 CCRC 检测法(康涅荻格化学感觉临床研究中心检测法)、UPSTT检测法(宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验)等。 Kobal等发明的嗅棒用于嗅觉筛查。各个实验室可能有各自的方法。主观测试方法可以部分判断嗅觉障碍的性质和大致程度, 但不能客观定性和准确定量, 也不能确定病变的部位,实际应用中灵敏度较差。

4.2 客观测试法

4.2.1 嗅性诱发电位  1959年.Ottoson在动物实验中，记录到稳定的特异性脑电位变化，称之为嗅性诱发电位(olfactory evoked potentials , OEPs )。1966 年 Finkenzeller等记录到人类的嗅性诱发电位。国内倪道凤改进了EP-98C型嗅觉诱发电位仪，为进一步嗅觉研究提供技术上的支持网。北京协和医院参与研制的嗅觉诱发电位仪，已经获得了一定价值的临床数据，具有世界领先水平，但是，到目前为止，仍未得到国内外 研究者一致认可。

4.2.2 嗅电图  目前，嗅电图无法诊断中枢性嗅觉障碍，仅仅发现嗅黏膜局部病变引起的外周性嗅觉障碍。方法是将电极直接置于嗅区黏膜处，可记录其电位变化。

4.2.3 嗅觉诱发脑电图和脑电地形图  蒋以亭等对正常人，分别进行嗅觉诱发脑电图测试和脑电地形图测试,结果显示：有24%的脑电地形图表现为a波功率值降低,76%者其脑电图有a的抑制。而嗅觉障碍者脑电图和脑电地形图则没有改变,其机制不清。

4.2.4 影像学检查影像学检查  可以排除相关病变引起的嗅觉障碍。正电子发射断层照相术(positron emis­sion tomography,PET)和功能磁共振(functional magnet­ic resonance imaging, fMRI)等技术，具有其它检査无法比拟的优势，技术成熟，可信度高。影像学可发现患者嗅球体积变小，说明嗅功能与嗅球体积的大小存在一定的相关性。fMRI可检测大脑血氧水平的变化，观察脑功能区分工与定位，具有无创性、时空分辨及高敏感度等特点。电磁成像(magnetic fields measured, MSI), 与其它影像技术不同的是，电磁成像可以进行直接的 评估相关神经元的生理活性。

4.2.5 呼吸阻力测定  把进入鼻腔的气流量对嗅刺激引起的呼吸反应，作为试验的参数，采用鼻通气计测定嗅素对呼吸阻力的影响。但尚未有变应性鼻炎伴嗅觉障碍患者行呼吸阻力检测评估嗅觉障碍的临床研究。

从以上资料分析，嗅觉障碍是变应性鼻炎常见的症状，由于变应 性鼻炎有较高的发病率,且神经肽P物质与AR的发生发展具有密切的关系，加重了病人的嗅觉功能障碍，故应引起重视。进一步的研究应从组织细胞学水平、分子水而药物作用的确切机理和其他相关因素诸方面探讨发病机制，寻找一种客观、公认，且简便快捷的变应性鼻炎嗅觉检查方法,是当前各国研究者一直努力的目标。

参考文献

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