健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的临床研究

健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的临床研究

宋迪梨 李勇 林菜梅 陈洪毅 陈虹珠 刘贻娟

广东省农垦中心医院   肿瘤中西医治疗区（广东 湛江 524000）

[摘要] 目的 评价健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应。方法 将60例符合纳入标准的病例随机分为治疗组和对照组，分别是健脾除痰法联合EGFR-TKI组，EGFR-TKI组，各组同时可予对症支持治疗。治疗至肿瘤第一次进展，12个月后无进展者观察满12个月结束。主要研究终点：1年疾病控制率（DCR）。次要研究终点：生存质量和安全性。结果 两组1年疾病控制率差异有统计学意义（P＜0.05），不良反应差异无统计学意义(P＞0.05)，生存质量差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌可提高1年DCR率，能进一步改善生存质量，安全性好。

[关键词] 健脾除痰法；EGFR突变型；晚期非小细胞肺癌

GLOBOCAN 2020数据显示，肺癌居全球恶性肿瘤发病率之首，占癌症发病例数的14.3%。2022年国家癌症中心最新发表的数据显示，2016年我国新增肺癌患者82.8万，2000-2016年发病率位居首位[1]。我国肺癌病例的发现以晚期居多，预后较差，总体五年生存率低。针对特定信号通路和驱动因子的靶向治疗已成为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的标准治疗方式，在EGFR敏感突变的患者中，标准一线治疗是EGFR TKIs治疗，改善延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存[2]。一线EGFR-TKIs的肿瘤反应率客观应答率ORR达到 60%~70%[3]，EGFR-TKIs常见的不良反应为皮疹、腹泻、转氨酶升高等。大多数患者在治疗9至13个月后病情进展[4]，继发性耐药其主要的耐药机制是EGFR T790M突变引起，与C797S突变、MET基因扩增、HER-2基因扩增、上皮-间质转化、非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，髓样细胞白血病-1基因过表达有关，针对EGFR T790M突变的耐药，三代EGFR TKI奥希替尼mPFS可达10个月[5]。中医药治疗是肺癌治疗的手段之一，临床应用广泛。中医药学者研究中医辨证施治联合EGFR TKIs治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌，中医辨证联合EGFR-TKIs在延缓耐药、改善症状、提高生活质量、减轻毒副反应方面有其独特的疗效及改善的趋势。中医认为，正气虚损是肿瘤形成的根本，如《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞也”。临床上治肺癌以扶正为主要治则，健脾广泛应用，也是“培土生金”法的一种体现。周岱翰临证时提到，肺癌症状皆因痰所起。周岱翰将肺癌证型分为肺郁痰瘀、脾虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚四型。李用粹《证治汇补·痰证》曰：“脾为生痰之源,肺为贮痰之器”。脾肺贮痰、生痰,痰邪积聚则阻碍气机，肺气失宣，临证见咳嗽气促咯痰。脾虚痰湿为肺癌关键病机之一，健脾除痰法是关键的治则，实现标本兼治。本研究采用健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌，观察记录疗效及安全性。本研究主要研究终点：1年疾病控制率（DCR）；次要研究终点：生存质量和安全性。现报告如下：

1 临床资料

1.1纳入标准：

1）符合诊断的Ⅳ期EGFR突变型非小细胞肺癌患者；2）年龄18-80岁；3）Karnofsky评分≥60分；4）估计生存期超过3个月；5）近3个月内无接受放疗、化疗、分子靶向等抗肿瘤治疗；6）病人或家属知情，愿意接受本方案治疗、依从性好者

1.2 排除标准：

1）年龄在18岁以下或80岁以上者；2）Karnofsky评分＜60分；3）合并严重的心脑血管疾病，肝肾功能障碍，严重的血液系统疾病，精神病患者；4）近3个月内有接受放疗、化疗、分子靶向等抗肿瘤治疗；5）无明确的肿瘤病灶（包括可测量和不可测量的）；6）重复癌未愈者；7）依从性差者

1.3剔除标准：

1）资料记录不全；2）未能按计划用药，或不能完成疗程者。

1.4 一般资料

共收集合格病例60例，随机分组，所有病例来源于2019年3月至2022年3月广东省农垦中心医院肿瘤科的住院病人及门诊病人。随机方法：采用简单随机分组，预先编制好60张随机分配卡，上面写有序号、组号、治疗方法，将其装入信封内，信封上写上与卡号相同序号的编号，当合格的受试者进入研究时，按其进入的顺序拆序号相同的信封，按其中的卡片的规定分组，医嘱按其规定的治疗方法治疗，不得任何修改。本研究方案经广东省农垦中心医院伦理委员会审议批准，批件号：广东省农垦中心医院伦理委员会1900-2-19-016R1。

2 方法

2.1治疗方案

治疗组：健脾除痰组+EGFR-TKI组，予基本方：黄芪15g，白术15g，茯苓15g，全虫6g，蜈蚣3条，浙贝15g，甘草6g，薏苡仁30g，法半夏10g，苇茎30g，鸡内金10g，陈皮6g，丹参15g。按四个证型加减：肺郁痰瘀：三七、郁金、丹参等；脾虚痰湿：陈皮、白扁豆、砂仁等；阴虚痰热：瓜蒌皮、玉竹、沙参等；气阴两虚：沙参、玉竹等。以上药物，以水700ml，水煎服，煎取200ml，每日服1剂。EGFR-TKI用药包含以下药物任何一种：吉非替尼片250mg，每日1次，口服；盐酸厄洛替尼片 150mg，每日1次，口服；盐酸埃克替尼片 125mg，每日3次，口服。              

对照组：EGFR-TKI组：EGFR-TKI组用药包含以下药物任何一种：吉非替尼片250mg，每日1次，口服；盐酸厄洛替尼片150mg，每日1次，口服；盐酸埃克替尼片125mg，每日3次，口服。       

研究中所用药材，首选《中国药典》（2010年版）收载品种。试验期间，各组患者均可配合止痛、止血、止咳、止呕、护肝、保护肾功能、营养支持等治疗。

2.2观察指标及方法

2.2.1 本研究以疾病控制率（DCR）为研究终点。治疗前、每2个月至研究结束复査影像检査，根据CT或MRI测量瘤体大小进行比较。疗效评定标准参照RECIST疗效评价标准疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、进展(PD)。疾病控制率（Disease control rate，DCR），经治疗后获得缓解（PR+CR）和病变稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比，DCR=CR+PR+SD。

2.2.3生存质量评价 采用肺癌症状量表(LCSS)［13］评价生存质量，比较治疗前及研究结束时(设为治疗后)。患者量表由9个项目组成：6个项目测量肺部恶性肿瘤的主要症状，3个项目与总症状痛苦、活动状态和总体生活质量相关的总和项目，均使用视觉模拟量表。视觉模拟量表使用100毫米的线来测量患者对食欲、疲劳、咳嗽、呼吸困难、咯血、疼痛、肺癌引起的症状性痛苦、活动水平和（作为单个项目）生活质量的反应强度。时间框架是基于过去的一天的理由，即规模项目代表快速波动的状态或条件，而不是持久的特征。在一张单独的卡片上，每个项目都有一个个人分数，等于患者标记的线的长度，0代表最低等级，表示无；100代表最高等级，表示最严重。分数越低，生存质量越好。

2.2.4 记录研究过程中出现的不良反应，主要包括白细胞减少、肝功能损伤、皮疹、腹泻。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，定量数据满足正态分布和方差齐性采用方差分析，否则采用秩和检验；计数资料采用构成比及率表示，比较采用卡方检验(确切概率法)。检验水平ɑ=0.05。

3 结果

3.1 组间均衡性比较

表１各组基线资料比较表

患者一般资料在性别、年龄、EGFR突变点、临床分期比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗前两组均衡性良好，具有可比性。

3.2 各组患者DCR比较

表2 各组DCR比较表

治疗组1年DCR率90.00%，对照组DCR率73.33%；两组疗效差异有统计学意义（P=0.049）。

3.3 各组生存质量比较

表3各组治疗前后LCSS评分比较

a）治疗组治疗前后LCSS评分差异有统计学意义（P=0.014）；b）对照组治疗前后LCSS评分差异有统计学意义（P＜0.001）；c）两组治疗后LCSS评分差异有统计学意义(P=0.008)。

3.4 两组不良反应比较

表4各组不良反应比较

两组治疗后治疗不良反应差异无统计学意义(P=0.157)。

4 讨论

中医认为，肺癌的发病，本质为“本虚标实”，本虚为正气虚，标实为痰、瘀、毒为主。晚期肺癌患者，常表现为乏力，气短，咳嗽，咯痰，胸背痛，胃纳差，消瘦。本研究以健脾除痰为法，以陈夏六君子汤加减，方中黄芪健脾益气，白术、茯苓、薏苡仁健脾化痰，法半夏、陈皮燥湿化痰，浙贝、苇茎清肺化痰，全虫、蜈蚣解毒散结。本研究中健脾除痰法联合EGFR TKI，与单纯EGFR TKI相比，治疗组1年DCR率90.00%，对照组DCR率73.33%；健脾除痰法联合EGFR TKI 1年DCR率更高，在统计学上两组1年DCR率有统计学差异。本研究样本量少，随访时间最长为1年，需进一步扩大样本量及随访时间，进一步验证健脾除痰法治疗EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌的疗效。在生存质量方面，两组组内质量前后LCSS评分差异有统计学意义，治疗后两组间LCSS评分差异有统计学意义，提示健脾除痰法联合EGFR TKI、单纯EGFR TKI都能减轻EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者的症状，健脾除痰法联合EGFR TKI与单纯EGFR TKI相比，健脾除痰法联合EGFR TKI获得更好症状缓解，生存质量更高，提示健脾除痰法联合EGFR TKI有临床获益。在不良反应方面，两组间均无出现3-4级不良反应，两组间差异无统计学意义，提示健脾除痰法无进一步增加不良反应。相比传统化学治疗，EGFR TKIs副作用较轻，患者治疗依从性好，临床上仍观察到白细胞减少、皮疹、腹泻等不良反应，症状上表现为乏力、胃纳差，皮肤瘙痒，大便溏烂。乏力、胃纳差、大便溏烂，中医认为均属脾虚之象；健脾除痰法中以陈夏六君子汤为主方，方中黄芪为健脾补气升阳；白术、茯苓、薏苡仁健运脾胃、渗湿止泻，可减轻EGFR TKIs相关的乏力、胃纳差、大便溏烂。EGFR TKIs相关的皮疹，林丽珠认为其根本病机为阴虚血燥于内，而毒邪结聚于外，治疗上宜以养阴润燥以扶其本虚。本研究中笔者在治疗组中结合消疹止痒中药外洗，可减轻EGFR TKIs相关皮疹的红痒、脱屑。

综上，健脾除痰法治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌1年DCR率有所提高，能进一步改善生存质量，安全性好。对EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，西医标准一线治疗方案为EGFR TKIs治疗，EGFR-TKIs药物已呈现三代同堂的局面，显著延长了患者的生存，第三代EGFR-TKI进一步延长了PFS，以奥希替尼为例，一线PFS长达18.9个月。第二代第三代EGFR TKIs的PFS及OS相比一代EGFR TKIs的进一步延长，中药联合EGFR TKIs的中西医结合治疗模式能否进一步提升此类患者的临床获益，须经更多临床研究及真实世界进一步探索。

参考文献：

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基金项目：湛江市非资助科技攻关专题（编号：2019B01176）