阿片类药物所致便秘的机制及防治

阿片类药物所致便秘的机制及防治

鲁方怡，罗正葵

云南省肿瘤医院药学部  云南昆明  650118 

疼痛是与癌症相关的最常见症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为与实际或潜在组织损伤相关或与此类损伤相关的不愉快感觉和情绪体验。癌症疼痛或癌症相关疼痛可将癌症患者发生的疼痛与无恶性肿瘤患者发生的疼痛区分开来。阿片类药物是临床常用镇痛药，其易于滴定、疗效确切、安全性高，是癌症疼痛的主要治疗药物。59%接受癌症治疗的患者、64%晚期疾病患者和 33% 治愈性治疗后患者报告了疼痛。此外，这是患者最恐惧的症状之一，且癌症患者根治后疼痛发生率约为39.3%，抗癌治疗期间疼痛发生率约为55.0%，晚期疼痛发生率约为 66.4%，随着全球癌症患者数量逐年增多及慢性非癌性疼痛患者阿片类药物使用率增加。长期服用阿片类药物会导致多种不良反应，比如恶心、呕吐、便秘、嗜睡、呼吸困难等的，其中胃肠道不良反应统称为阿片类药物引起的肠功能障碍（opioid induced bowel dysfunction，OIBD）。OIBD 主要包括便秘、排便不尽感、腹胀和胃内容物反流增加等，以阿片类药物所致便秘（opioid induced constipation，OIC）最为常见，且在所有不良反应中属于不会随使用时间而逐渐耐受，所以，在长期使用阿片类药物的患者来说，便秘的预防和治疗显得尤其重要。

一、阿片类药物引起便秘的机制

1.阿片类药物通过降低胃肠道兴奋性抑制胃肠道功能

阿片受体及其配体对胃肠道的功能有重要的影响，阿片受体是一种 G 蛋白偶联受体，主要分为 μ、δ、κ三种亚型。这三种受体广泛分布于整个胃肠道中，动物研究数据表明 μ、κ受体主要分布在胃部和近端结肠，其中 μ受体被认为是影响胃肠道功能最重要的受体，免疫组织化学检验数据表明 μ受体位于黏膜下和肌间神经元的细胞膜上，阿片类药物主要作用于μ受体。一般情况下，外源性或内源性阿片类物质激动剂与阿片受体的结合激活了一条特定的 GPCR信号转导通路，当阿片受体激动剂与 μ、δ受体结合时，阿片受体发生构象改变，激活 Gi/Go 亚基，突触前神经末梢上的钙离子通道将会被关闭，从而减少环磷酸腺苷和神经递质的释放。此外，其在突触后打开钾离子通道，导致神经元超极化，突触后神经元受到抑制，从而降低胃肠道兴奋性[1]。

2.阿片类药物对胃肠道分泌和吸收功能的影响

阿片类药物与胃肠道黏膜下层分泌神经元上的μ和 δ受体结合，导致黏膜下分泌运动神经元受到抑制，抑制乙酰胆碱和血管活性肠肽的释放，导致水和电解质分泌减少，μ-阿片受体的激活导致胃肠道环状肌层产生更强和更频繁的非推进性收缩，从而增强液体吸收并通过作用于肌间神经丛、黏膜下层、绒毛和隐窝的μ受体，间接介导释放作用于α2肾上腺素受体的去甲肾上腺素，从而拮抗肠细胞的分泌。此外，纵向肌肉推进收缩的减少增强了腔内液体的再吸收，加剧了粪便变硬、变干的趋势。

3.阿片类药物抑制胃肠道的运动

胃肠运动依赖于兴奋性和抑制性神经递质之间的平衡，这些神经递质主要由肌间神经元释放，兴奋性运动神经元释放乙酰胆碱和速激肽（如 P 物质），引起纵向平滑肌收缩。抑制性运动神经元通过产生一氧化氮和血管活性肠肽诱导平滑肌松弛。阿片类药物抑制兴奋性神经递质的释放使正常推进活动减少。在结肠中，由于内在神经系统局部反射依赖于机械感受器的激活，粪便体积的减少会对运动产生负作用，从而导致粪块传输时间增加。

4.阿片类药物对胃肠括约肌的影响

阿片类药物能够通过抑制骶神经节前神经元释放神经递质，降低直肠-肛门抑制反射的敏感性，并增加肛门内括约肌张力导致直肠排空困难。

二、阿片类药物引起便秘的预防

开始服用阿片类药物时，要向患者交代阿片类药物的不良反应，让患者做到心中有数，保持好心态，同时自觉配合做好预防和治疗，比如增加液体摄入、增加活动量或食用含纤维素（需要同时增加饮水量）的饮食，建立和保持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充足时间。然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通等。

三、阿片类药物引起便秘的治疗措施

1.非药物治疗

传统的非药物治疗 OIC 的方法是改善患者的生活方式。如增加纤维摄入，增加液体摄入量以及增强运动促进肠蠕动。纤维是一种难以消化的有机聚合物，其可以携带水分增加粪便量，有研究表明增加可溶性纤维的摄入可改善患者的便秘情况。值得注意的是在增加纤维摄入的同时，需要摄取足够的水。若无足够的水，纤维反而会加重便秘。因此，对于癌症等晚期疾病患者，经常存在体液不足的情况，这类患者增加纤维的摄入未必能取得良好的疗效，在实际应用中需要注意。

2.药物治疗

刺激性泻药如番泻叶、比沙可啶通过直接刺激黏膜或肌间神经丛，触发高振幅的蠕动收缩，并通过抑制水的重吸收来增加肠动力。但其严重的不良反应如腹部绞痛，电解质紊乱限制了使用。其他含有蒽醌类物质的刺激性泻药如大黄、决明子等通过刺激肠管收缩以及刺激肠道分泌水和电解质，使肠道内容物易于排出，但大黄导泻作用强，口服可能对肠道造成刺激甚至损害。此外还有研究表明大黄蒽醌类成分具有一定的肝肾毒性，不适合老年及体质弱的患者。芦荟中含有芦荟大黄叶苷，其在大肠中被氧化为芦荟大黄叶素，进而发挥刺激性泻药作用

[2]。但长期服用易形成依赖性，使便秘情况加重。渗透性泻药如乳果糖、聚乙二醇（PEG）通过减少离子和分子的吸收，产生渗透梯度，增加水分向管腔的被动运输，使粪便含水量增加，使粪便变软。   

4.灌肠制剂

灌肠制剂如开塞露，其主要成分为甘油和山梨醇，具有高渗作用。可以促进局部肠道分泌液体从而软化大便，也可以促进胃肠道蠕动，刺激排便反应从而起到促进大便排出，缓解便秘症状的作用。但是偶尔的使用灌肠是可以的，长期灌肠还是有很多问题。首先操作起来虽说简单，但还是不如自己排便方便，尤其是自己操作不了，还需要别人帮忙的情况下。另外长期的灌肠会导致肠道菌群失调，肠道中的有益菌排出体外，也会导致肠道造成再次的感染。还会损害肠道的黏膜，因为灌肠用的都是甘露醇、硫酸镁或者肥皂水，这些药液对肠道的黏膜也是有一定的刺激和损伤。长期灌肠对肛门括约肌也会有损伤，所以不建议长期灌肠。

四、小结

阿片类药物已经成为一种广泛使用的镇痛药物，而阿片类药物治疗几乎总是会发生便秘，患者不会对便秘产生耐受性，其所产生的胃肠道功能障碍不良反应却经常被忽视[3]，尤其是阿片类药物引起的便秘对患者生存质量产生巨大的影响，因此，积极预防治疗便秘是非常必要的，给药的预防性肠道方案推荐用于几乎所有服用阿片类药物的患者。我们在用药前要做好患者教育，提升患者认知度，一旦发生便秘，必须评估便秘的原因和严重程度，以排除梗阻。可根据需要滴定泻药，以实现每 1-2 天一次非强迫排便。目前推荐OIC的治疗药物是泻药、灌肠制剂，必要时可考虑使用辅助镇痛剂以减少阿片类药物的剂量。但仍需要进一步研究其他药物对 OIC 的疗效，进一步减轻患者在使用阿片类药物的不良反应，减轻患者对治疗的恐惧感，提高患者的依从性，从而改善患者的预后，提高患者生存质量。

参考文献

[1]王玥,蒋葵.阿片类药物引起的便秘病理机制及治疗进展[J].中国肿瘤临床2021,48(16):852-857.

[2]杨珍,张宝珍,汤利萍等.大黄脐疗改善住院患者便秘症状的效果[J].中国当代医药,2020,27(35):171-173.

[3]于翠萍,安建雄.如何防治阿片类药物引起的便秘[J].中国处方药,2008(08):74-76.