伏立康唑在临床试验中致视觉损害反应分析

伏立康唑在临床试验中致视觉损害反应分析

张涛,李潇

成都新华医院（四川成都610055）

【摘要】目的：总结临床试验中单次给药以及多次给药后伏立康唑致视觉损害的发生规律，总结其监护要点。方法：统计3个注射用伏立康唑在健康受试者中的耐受性评价和药代动力学比较研究中视觉损害相关AE的类型、发生率、发生时间、转归等，分析其发生规律。结果：单次或多次给药伏立康唑后发生的视觉损害反应有视物模糊、视力下降、色视症、畏光、闪光、视觉亮度下降、黄视症等，最常见的是视物模糊和视力下降。结论：临床试验中输注伏立康唑后出现的视觉损害反应主要有视物模糊、视力下降、畏光等，视觉损害反应分级均为1级，且不需要临床干预可自行痊愈。临床试验中，在输液开始后的2h内应密切关注视觉损害反应，嘱受试者不要用药过度，避免强光。

【关键词】 伏立康唑；临床试验；视觉损害；反应分析

伏立康唑为一种三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，其可抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，从而起到抗真菌作用。伏立康唑最常见的不良反应为视物障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、幻觉、周围性水肿和腹痛。这些不良反应通常为轻度到中度。约30%的用药者曾出现视觉改变、视物模糊、色觉改变或畏光。视物障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视物障碍可能与较高的血药浓度和（或）剂量有关。虽然本品的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。研究发现本品可在疗程超过29天后不再进展，并且停药后可完全恢复[1]。本文主要对4项健康成年人伏立康唑相关临床试验中发生的视觉障碍相关不良反应进行分析，以期为伏立康唑临床用药以及临床试验中的监护提供参考。

1.资料与方法

1.1研究对象

本院已完成的3项输注注射用伏立康唑的临床试验中健康受试者的视觉损害反应。

1.2研究方法

对发生的视觉损害的类型、发生时间、转归等进行统计分析。

2.结果

单次或多次给药伏立康唑后发生的视觉损害反应有视物模糊、视力下降、色视症、畏光、闪光、视觉亮度下降、黄视症等。

2.1视力下降分析

3项试验中2项试验的设计为在单次输液48h后行视力检查，1项试验设计为在单次输液72h后行视力检查。3项BE试验中2项试验设计为每周期进行视力检查，1项试验设计为在两周期输液后进行视力检查。多次给药（连续给药7天，D1-D6每天2次给药，D7给药1次）在第9/10天行视力检查。在本次统计的3项试验中，发生的“视力下降”不良反应按照CTCAE分级标准均为1级，与药物的相关性均判为很可能相关。临床试验中视力下降医生采取的措施主要是嘱受试者勿长时间用眼，避免强光源，注意眼休息，受试者视力下降的转归为痊愈/未知（失访）。在单次输注4mg/kg的伏立康唑后，17例出现视力下降，占比17.71%（17/96）。在单次输注6mg/kg的伏立康唑后23例出现视力下降，占比17.69%（23/130）。在单次输注8mg/kg的伏立康唑后1例出现视力下降，占比8.3%（1/12）。视力下降与伏立康唑无明显剂量相关性（见表1）。

表1  视力下降出现的例数及占比

2.2单次输注伏立康唑后其他视觉损害反应分析

在单次输注4mg/kg伏立康唑的96例中（BE试验计算为2次单次给药）,1例出现视物模糊（CTCAE分级为1级）。在单次输注6mg/kg伏立康唑的160例中（BE试验计算为2次单次给药），13例出现视物模糊（CTCAE分级均为1级），2例畏光（CTCAE分级均为1级）、5例黄视症（CTCAE分级均为1级）、2例色视（CTCAE分级均为1级）、1例闪光（CTCAE分级为1级）。在单次输注8mg/kg伏立康唑的12例中，未出现除视力下降的其他视觉损害反应。由于样本量较少，本次统计的数据中未看到明显的与剂量相关的视觉损害反应。单次输注伏立康唑后出现最多的视觉损害反应为视物模糊，发生率为5.22%，畏光发生率为0.75%，黄视症发生率为1.87%，色视症发生率为0.75%，闪光发生率为0.37%。在伏立康唑的药品说明书中记载的视觉不良反应包括视物模糊、视神经炎和视神经乳头水肿，本次统计的试验中未发现视神经炎和视神经乳头水肿（见表2）。

表2 单次给药后视觉损害反应（除外视力下降）

2.2.1视物模糊出现的时间分析。本次统计的伏立康唑相关视物模糊出现时间主要集中在输液后的输液后的2小时以内，视物模糊持续时间集中在0.5-7小时不等（见表3、4）。

表3单次给药视物模糊出现的时间

表4单次给药视物模糊持续时间（t）

2.2.2色视症出现的时间。单次输注伏立康唑后发生2例色视症，1例为开始输液31分钟时出现，并且在1小时以内缓解，1例为开始输液后2小时15分钟出现，并于3小时内缓解（为同一受试者）。

2.2.3黄视症。单次输注伏立康唑后出现5例黄视症，3例在输液开始后0.5h内发生，1例在开始输液后1小时内发生，1例在开始输液后2小时内发生。持续时间在0.5h内的1例，2小时内的2例，3小时内的2例，6小时内的1例。

2.2.4闪光。单次输注伏立康唑后出现闪光1例，输液开始后1h36min出现，持续4小时结束。

2.2.5畏光。单次输注伏立康唑后出现畏光2例，均在开始输液后0.5h内出现，1例持续时间6h40min，1例持续5h40min。

2.3多次给药后视觉损害反应分析

多次给药48例，出现闪光14例次，色视2例次，黄视1例次，视物模糊36例次，视觉亮度下降9例次。

2.3.1视物模糊。多次给药中，视物模糊第一天出现7例次，第二天出现9例次，第三天出现8例次，第四天出现6例次，第五天出现4例次，第六天出现2例次，视物模糊均在出现的当天或者第二天痊愈。   

2.3.2视觉亮度下降。多次给药中，视觉亮度下降9例次，第一天1例次，第二天6例次，第三天2例次，均在出现的当天或者第二天痊愈。

2.3.3闪光。多次给药中，闪光出现14例次，出现在第一天2例次，第二天6例次，第三天4例次，第四天1例次，第五天1例次，均在出现的当天或者第二天痊愈。

2.3.4色视症。多次给药中，色视症出现2例次，均在给药第二天出现，并于给药第三天痊愈。

2.3.5黄视症。多次给药中，黄视症出现1例次，在给药第二天出现，并于给药第二天痊愈。

3.结论

临床试验中单次或者多次输注伏立康唑后出现的视觉损害反应主要有视力下降、视物模糊、视觉亮度下降、色视症、黄视症、畏光、闪光等。其中视觉模糊和视力下降最常见，单次输注伏立康唑后视觉模糊出现时间集中在输液开始后2小时以内，视觉模糊在发生的当天或者第2天能痊愈，发生率约5.22%（14/268）。临床试验中单次输注伏立康唑后一般在输液后的48h或者72h行视力检查，视力下降发生率约16.67%（33/198），连续多次给药后视力下降发生率约20.83%（10/48）。输注伏立康唑后出现的视觉损害反应均为1级，转归基本都是痊愈。在临床试验中，在输液开始后的2小时内，需密切关注受试者的反应，关注视觉损害相关反应，嘱受试者避免过度用眼，注意避免强光。

参考文献：

[1]高学敏.中华人民共和国药典临床用药须知[M].人民卫生出版社,2005.

【作者简介】张涛（1992.02-），女，汉族，四川省成都市人，本科学历，成都新华医院初级药师，主要研究方向：药物临床研究。