论促排卵治疗从群体性到个体细化的问题

论促排卵治疗从群体性到个体细化的问题

赵璇

昆明市延安医院生殖遗传科  云南省昆明市  650041

【摘要】促排卵技术是不孕症治疗的重要组成部分。国际和国内的指南和共识就此有相关建议和指导。但普遍性原则不能有效涵盖所有人群，如何在标准的基础上深入细化，针对卵巢不同反应性实施个体化治疗是提高妊娠成功率的关键。

【关键词】不孕症；促排卵；个体化；卵巢反应性；人工智能

【中图分类号】R711.75     【文献标志码】A

不孕症已经成为继心血管疾病、癌症之后威胁人类健康的第三大疾病，全球范围内发病率持续上升，我国已达15%。致病原因中女方因素占40-50%，其中排卵障碍约占20-40%，列常见病因第二位。排卵障碍病因复杂，发病机制我们还不完全清楚。很多原因引起的下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常均可导致排卵障碍，可以发生在卵泡生长发育过程的多个环节，表现有持续性不排卵、稀发排卵、小卵泡排卵及卵泡黄素化不破裂等，故而恢复和促进卵巢排卵功能成为不孕症治疗中重要并且最常用的干预措施，也一直是辅助生殖技术里被关注和研究的重点。此项技术主要包括诱发排卵（ovulation induced,OI）和控制性卵巢刺激（control ovarian stimulation,COS）两类。诱发排卵是门诊及配合AIH助孕治疗中常用方法，即应用药物诱发卵巢的排卵功能，一般以诱发单个卵泡发育为目的。该治疗对卵巢刺激程度轻，并发症少，操作也便捷经济。控制性卵巢刺激则是用外源性促性腺激素促使多个卵泡发育以提高临床妊娠率，治疗较为复杂，并发症风险升高。随着辅助生殖技术的发展以及对生殖内分泌了解的深入，COS方案也在不断变化，呈现出个体化、多样化趋势。因为对卵巢的刺激存在不可控性，2017年ESHER取消了术语中“控制”一词，改为卵巢刺激OS。国际和国内发布的促排卵治疗相关的临床指南和共识有2019年ESHRE《IVF/ICSI卵巢刺激指南》和我国2015年的《辅助生育技术促排卵药物治疗专家共识》。前者促排卵治疗意见主要集中在OS，没有提及OI；我国共识则涵盖了OI和OS，但因篇幅限制，一些内容未能纳入或详述，遂国内不孕症及辅助生殖领域专家又通力合作编写了《辅助生育技术促排卵药物治疗共识专家解读》。《解读》从排卵障碍发生的病理生理基础、促排药物作用机理以及临床用药选择等方面进行了更加全面详细地介绍和阐释。为临床促排卵治疗药物的选择和方案制定提供了依据，也更好地规范了我们的医疗决策。同时《共识》和《解读》是对不孕症患者群体的普遍性指导原则，对一些患者治疗是有效的，但不能涵盖所有人群。故此甄别出卵巢反应不良患者，科学分类，将促排卵治疗从群体共性深入到个体细化势必对提高临床妊娠成功率大有裨益。

结合我国共识和个人临床经验，本人做出以下3个方面的思考：（1）指南和共识的诊疗建议是根据目前现有证据，对临床群体化治疗给予的最佳推荐意见，具有广义的普遍性指导意义；（2）临床实践中，因为每一个患者个体有其独特的变量，医生应根据患者自身的特点进一步择优决策；（3）个体化促排卵治疗是辅助生殖技术的发展方向，根据卵巢反应性对患者进行细化分层是实现个体化诊治的关键。

1  我国共识促排卵治疗指导意见 

随机对照试验（controlled trial,RCT）的研究结果以及专家推荐意见，均是建立在相应的发病机制和病理生理基础之上。循证医学既重视个人临床经验，又强调临床实践证据。其证据分为五级，按照规定方法开展的大样本RCT研究作为最高等级，共识作为最低等级，是领域内的多数专家对存在异议的临床问题，根据循证医学证据级别决定推荐等级后形成的共同意见。我国共识的形成是基于国内临床实践，结合专家意见及国内外最新指南，目前总结出的、针对患者群体的最佳临床治疗意见，具有重要指导作用。

共识中推荐的促排卵药物主要有口服的氯米芬（clomiphene citrate,CC）、来曲唑(Letrozole,LE)和注射类促性腺激素(gonadotropin,Gn)。口服药物的作用机制是通过受体调节剂竞争性占据雌激素受体或芳香化酶抑制剂阻断激素转化通路，从而提升血中促性腺激素水平达到诱发目标卵泡生长的目的。具体治疗方案有：单独应用CC、LE、Gn以及CC或LE联合使用Gn。治疗时间推荐自月经周期第2-6天开始，口服药物连续服用5天，Gn则根据卵泡生长变化情况适时调整。用药剂量范围为：CC50-150mg，LE 2.5-7.5mg，Gn从75IU开始一般不超过225IU，推荐起始剂量自最低剂量开始，若卵巢无反应，其后周期逐渐递增剂量，不超过最大适用剂量。例如，共识推荐CC治疗剂量的上限为150mg, HMG不宜超过225IU。临床许多设计严谨的研究结果均表明：对患者使用超出最大推荐剂量的促排治疗并没有提高排卵率和临床妊娠率，相反增加了患者的经济负担和时间成本。共识中还建议CC连续诱导排卵治疗不宜超过6个周期，因为CC诱导排卵后妊娠多发生于最初的3-6个周期，其后的周期妊娠率呈明显逐月下降趋势。龚衍等的研究结果为妊娠率从第1个周期26.79%降至第6个周期3.85%，结论周期数控制在4个周期为宜。还有在辅助用药方面，共识综合了较多研究后建议给予PCOS病人助孕过程中使用二甲双胍片，以改善胰岛素抵抗，提升卵子质量，降低炎性环境对妊娠的影响。

临床诊疗中共识的建议使用在多数患者都会呈现治疗效果，但超预期的不良反应亦层出不穷，所以要不断优化治疗思路，找出适合患者个体的最优方案，治疗周期也应有长有短。过去三年的疫情加重了患者的经济负担，更要求我们医务工作者在尽可能短的时间内尽可能为患者取得成功妊娠的结果。故此，促排卵的个体化精准施治已然成为不孕症治疗的必然趋势。

2  共识推荐意见与临床具体实践

众所周知指南和共识是针对整个群体的诊疗指导建议，临床实践中不可能对所有个体都产生预期的治疗效果。例如同样的促排方案使用于条件评估相似的患者时，可以出现不同的治疗结果,有的反应正常获得目标卵子，而少数出现卵巢低反应促排卵治疗失败或者反应过度募集的卵泡数量过多甚至发生卵巢过度刺激综合征OHSS。所以，应充分理解共识是作为广义的指导原则，符合多数人的共性，但不能涵盖所有人，所以对患者的分类越细致，制定的方案也将更加精细个体化。

譬如共识推荐的CC最低起始剂量为50mg/天，临床实践中发现此剂量在以下人群中使用出现多枚卵泡发育的几率偏高，一类为年轻、低体重、卵巢储备正常的患者；一类为年轻、体重在正常范围的PCOS患者。给予减量至25mg/天后容易得到理想数目的成熟卵泡。再如促排治疗启始时间共识推荐为月经周期第3-5天，而韩斌的研究显示在月经第5天以后若性激素检验结果呈现为早卵泡期水平、内膜厚度<6mm且处于增生期（A型）的情况下使用Gn/HMG直接启动促排也取得了理想的治疗效果。对于AFC总数20以上，存在卵巢高反应因素者，将卵巢刺激开始时间适当延后至第5天以后，降低了多卵泡发育及周期取消率。通过对具体患者个体情况的分析判断，灵活掌握促排卵启动时间和用药天数等能明显提高促排卵效率。再如在OS中，陈子江等通过对20余年临床资料的分析总结后得出垂体降调节后促排卵的方案应该趋于个体化，如减少GnRH-a及Gn的剂量，进IVF周期前灵活使用避孕药或黄体期雌激素的应用，以及重组卵泡刺激素rFSH 、重组黄体生成素rLH的应用等，以达到获得理想的卵泡数目、提高获卵质量、改善子宫内膜容受性，进一步提高IVF/ICSI妊娠率并最大限度减少并发症。马彩虹也在研究中指出OS使用超长方案时要综合考量患者自身因素，针对不同情况选择个体化的GnRH-a降调节方案。

大量研究结果都表明，施治个体化促排卵治疗是辅助生殖技术发展的必然趋势，制定针对患者的最优精细促排卵方案对提高ART治疗成功率至关重要，其中建立科学实用的分类标准是关键。科学客观的分类标准有利于对患者细化分层，指导我们更准确地评估患者生殖功能状态及预测卵巢反应性，从而将合适的促排方案、药物（种类及剂量）和必要的预处理更加精准地匹配到每一位患者，真正做到个体化管理，提高治疗效果获得更高的临床妊娠率，有效控制并发症风险，同时降低患者经济成本。

目前我国共识中对排卵障碍的分类是沿用世卫组织WHO根据基础Gn水平进行的分型，共3型：低水平、正常水平和高水平型促性腺激素性排卵障碍。低水平Gn（I型）典型者激素FSH、LH和E2水平低下，临床有闭经表现；正常Gn（II型）：临床上的大多数患者为此型，FSH和E2水平正常，但LH/FSH异常增高；高Gn（III型）为终末器官的缺陷或激素抵抗，FSH、LH水平升高，E2可升高或降低。因激素水平有波动性，同一个体的不同月经周期存在差异，影响因素众多，而且不同型别的患者某些阶段可以出现相似的临床表现和化验结果，存在重叠性。比如I型排卵障碍中下丘脑闭经HA患者有30-50%可出现卵巢多囊样表现, 促性腺激素功能减退症HH的部分患者可能超重、肥胖，在疾病早期没有演进到激素水平低下阶段时与II型激素水平正常的PCOS患者临床表现、超声图像和实验室检验结果都相似，临床很难在早期准确鉴别。可见这种分类方法从排卵障碍方面根据Gn水平只能对患者群体进行大致划分，界定促排方案的大方向和原则，但对卵巢反应性不能准确有效预测。而在促排治疗中，无论是OI亦或OS我们皆需要对患者的卵巢反应性做出尽可能准确地预测极有利于制定促排方案和剂量。

卵巢低反应（poor ovarian response，POR）患者是对促性腺激素反应不良，经过促排卵治疗不能获得理想数量卵母细胞的一类人群，由此促排失败周期取消率高，极大地限制了辅助生殖技术治疗的成功率。故而准确预测POR的发生在临床诊疗中具有重要意义。实际上2011年ESHRE发布博洛尼亚（Bologna）标准，制定了POR诊断标准，首次对该类患者做出划分，要求满足以下2个以上条件：①高龄（>40岁）②先前对OS反应不佳，取卵数≤3个③窦卵泡计数<5-7个和/或AMH<0.5-1.1ng/ml。但POR不仅发生于高龄人群，也见于年轻患者，博洛尼亚标准在临床应用中显示出将异质性人群归于一组讨论的不足，细化不够，不能为POR患者的临床决策、咨询或管理提供足够的指导。于是2016年 POSEDON团队在此基础上，进一步综合患者年龄、卵巢储备参数及既往卵巢对刺激的反应性等更多因素对POR患者进行界定和分层，进一步提出了更为细致的分类--波塞冬（POSEDON）标准。该标准首先将患者分为两大类：非预期POR和预期POR，两大类里又以年龄35岁为界分为2组，非预期类<35岁归为1组，≥35岁为2组，预期类<35岁归为3组，≥35岁为4组。ART中大约47%的患者是符合波塞冬标准的POR，其中5%和35%分别属于第1和2组，第3组约占10%，第4组占55%。波塞冬标准结合年龄从卵巢反应性角度将卵巢低反应人群与正常和高反应人群进行了划分，提高了临床识别力尤其是提前甄别出非预期POR患者，有效指导了辅助生殖过程中患者的管理，一定程度改善了妊娠结局。但仍然缺乏设计严谨的RCT对该标准细则进行验证，需要更多研究结果对其临床应用价值进行充分评估。

当面对每一位具体患者时，共识的推荐意见不能完全代替临床医生的决策。诊疗决策虽然均是建立在共同原则的基础上，但绝不能忽视个体差异，应根据患者自身的具体病理生理特点，权衡治疗可能的受益和副反应风险后制定更深入细致的治疗方案。

3 小结

卵巢刺激是不孕症治疗中最常用的干预措施，与治疗结局密切相关，一直是辅助生殖领域研究的热点。刺激治疗从药物的单个或联合用药、治疗开始及停止的最佳时间、固定或灵活的对症剂量以及辅助用药的各种选择组合可以达到数百种不同的方法。大多数卵巢刺激策略比较复杂、花费高，并且存在不可控性，高反应可能导致OHSS危险，低反应则意味着结局较差，所以2017年ESHRE已将COS术语中control取消，改为卵巢刺激（OS）。ESHRE卵巢刺激指南中没有具体个体化卵巢刺激的相关建议，仅推荐对IVF中预测为高反应的人群降低促性腺激素剂量，将扳机方式从HCG调整为GnRH 激动剂。目前的个体化卵巢刺激常常是基于个人经验而不是充分的科学证据。基于科学的个体化卵巢刺激刚刚起步。

从博洛尼亚、波塞冬标准不断对患者的细化分层都是为了更加准确地评估卵巢功能，预测卵巢对刺激的反应性，从而制定符合个体的具体治疗方案以取得最好的临床结局和最低的风险，同时降低经济成本。指南和共识中对促排药物剂量的推荐参考因素少，缺乏精细化标准。既往对IVF中激动剂和拮抗剂方案中Gn用量多个研究提出了不同的算法，譬如2003年的Popovic Todorovic算法再到2021年的Yubin Li新算法，但目前的算法都比较复杂，同时根据算法计算的剂量治疗结局与标准或其它剂量对比，临床妊娠率没有明显差别，但并发症有显著性下降。现在要解决的关键问题是构建简单、准确，便于临床应用的模型。随着人工智能的快速发展,基于医学大数据利用人工智能相信通过深度学习、多层神经网络分析等技术可以对患者进行更加科学精准的分类分层，构建卵巢刺激模型，完善个体化卵巢刺激策略，从而提高量化分析质量和辅助生殖技术水平，以取得更高的临床妊娠率同时降低并发症风险和经济成本。同时也进一步丰富我国促排卵治疗指南和共识内容，增强其指导意义。

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