美洛昔康片一致性评价处方工艺研究

美洛昔康片一致性评价处方工艺研究

1陈明文 ,2黄滔

1澳美制药（海南）有限公司  海南省海口市  570311

2海南景卓盛生物科技有限公司海南省海口市  570311

【摘要】目的：美洛昔康片最先于1996年初在南非获得批准上市（用于治疗OA和RA），其后在欧盟陆续获上市。1996年1月，Movicox片剂在荷兰获得批准；1996年3月，口服制剂在希腊获得批准； 1996年4月，Mobbic在比利时批准；1996年9月，在法国上市，用于短期治疗骨关节炎和长期治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎、脊椎炎； 1996年10月，Movalis在西班牙获得批准，用于治疗疼痛和关节炎；1998年4月，在爱沙尼亚获得批准。2000年5月，美洛昔康在美国获批用于骨关节炎OA。2001年2月在日本获批用于治疗OA。2005年4月，美洛昔康获批用于治疗美国的类风湿性关节炎RA。2007年2月，该药获批在美国市场用于青少年RA。2012年11月Movatec在巴西获批上市。

     本文在现有美洛昔康片生产处方工艺的基础上，结合参比制剂的分析情况进行了产品的处方、工艺研究，并对自制制剂和参比制剂进行溶出曲线对比研究，确认二者的体外溶出行为相似且产品的各项质量指标一致，自制制剂稳定性良好，为该药申报仿制药一致性评价的药学研究资料提供了可靠依据。

【关键词】美洛昔康片；一致性评价；处方工艺

前言

美洛昔康是一种新型的烯醇酰胺类非甾体抗炎镇痛药（NSAIDs），具有溶解性低、渗透性高的特点，在生物药剂学分类系统中属于BCS2类药物 [1-3] 。在临床上主要用于治疗关节炎及类风湿性关节炎，美洛昔康口服吸收良好，绝对生物利用度达 89%，具有疗效好、服用次数少、剂量小、胃肠道副作用小等特点[4]。其抗渗出性炎性反应的作用优于吡罗昔康、吲哚美辛等抗炎药物，抑制炎性疼痛作用与吡罗昔康相似，但维持时间优于吡罗昔康[5] 。由于美洛昔康水溶性差 [6] ，导致其吸收差、生物利用度低。而药物的生物利用度与其溶出度密切相关，为了比较不同厂家生产的美洛昔康片剂的溶出度，根据 2015 版《中华人民共和国药典》（四部）溶出度测定第二法 [7] 对 5 个不同厂家生产的美洛昔康片剂进行了溶出度的测定。

美洛昔康水溶性差，按照生物药剂学分类为BCS2类。对于该类药物，溶出是药物吸收的限速步骤，可能会建立起较好的体内外相关性，因此研究该药物在多种介质下的溶出曲线具有重要意义[8]。

本次研究主要探讨美洛昔康片一致性评价的处方工艺筛选，筛选出最优处方；测定药物释放度。根据《普通口服固体制剂溶出度试验指导技术原则》[9]，选用优化后的pH值7.4磷酸盐缓冲液和水作为介质考察来确定工艺的可行性。通过上述处方筛选与工艺制备的优化，并与市售品（商品名：MOBIC；规格：15mg）为参比制剂，对自制品与参比制剂进行了多条溶出曲线对比研究[10]，溶出曲线的相似性采用相似因子的评价方法[11]。最终制剂成品各项指标符合《中国药典》2020版的质量要求。

1、处方组成来源

参考FDA HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION以及原研专利（专利号：US6869948B1[1]）中胶囊剂处方用量信息，确定初始处方。

表1  初始处方的确定

2、处方优化

2.1原料粒径的考察

美洛昔康为难溶性物料，属于BCSⅡ类药物，通常原料粒径分布会影响产品的溶出行为，因此考察不同粒径的原料对产品溶出行为的影响，从而确定原料粒径的控制范围，在原始处方基础上，分别考察原料药D90为7.0μm和9.2μm等不同粒径分布对制剂溶出度的影响。结果在水中与参比制剂的溶出曲线相似因子分别为59和78，均符合要求，考虑到API粒径测定结果波动性，综合确定API的粒径分布初步选择D90小于15μm。

2.2崩解剂用量的研究

在初始处方的基础上，分别考察崩解剂交联聚维酮用量为7.8%和9.0%，以样品在水中的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标，结果显示交联聚维酮用量从7.8%增加到9.0%时，溶出速率均变快，但都与参比相似，故初步确定交联聚维酮用量在7.8%-9.0%之间，暂定7.8%为处方的基础值。

2.3pH值调节剂内外加对溶出曲线影响

枸橼酸钠作为pH值调节剂，根据专利（专利号：US6869948B1）Example 7中胶囊处方中的美洛昔康用量：枸橼酸钠的用量=7.5mg：15mg及逆向工程测定结果，确定枸橼酸钠用量与美洛昔康的用量比为2:1，现考察不同加入方式（全内加和内外加1:1）对产品的影响。以产品在水中的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标，结果显示枸橼酸钠内外加与外加的方式对产品的溶出并无明显区别，考虑到生产的混合风险，故枸橼酸钠采用内加方式进行投料。

2.4粘合剂用量的研究

在初始处方的基础上，分别考察粘合剂聚维酮K30用量3.0%和5.8%，以样品在水中的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标，结果显示聚维酮K30用量从3.0%增加到5.8%对溶出的影响并不明显，故初步确定聚维酮K30用量在3.0%-5.8%范围内均可察。

2.5处方的确定

经处方研究最终确定处方如下表：

3.工艺再开发

美洛昔康片原注册工艺采用湿法制粒工艺，且原料在湿热条件下稳定，本次处方变更也采用湿法制粒工艺。通过对制备工艺中每个步骤进行风险评估，确定了关键工艺参数，并通过研究确定了最佳的关键工艺参数范围。拟定的湿法制粒工艺流程为：湿法制粒→干燥→整粒→总混→压片。

3.1预混合时间考察

在确定处方的基础上，考察了在高效湿法制粒机中，采用低速搅拌状态下，混合5分钟、10分钟、15分钟时各取10个点样品，测定混合均匀度，结果显示：混合5min～15min时间的范围内，混合均匀度RSD 分别为1.7%、1.8%和2.6%，均小于5%，符合要求。为确保混合均匀，确定混合时间为10min。

3.2制粒时间考察

在确定处方基础上，分别考察制粒时间为60S、120S、150S和180S，其他工艺参数不变，以样品在水和pH7.4磷酸盐缓冲液的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标。结果显示：样品在60S-180S制粒时间内，随着制粒时间的延长，溶出速率逐渐降低，在制粒时间120S、150S、180S时与参比溶出行为最为相似，故将目标制粒时间定为150S，即2.5min。

3.3干燥后颗粒水分考察

水分会影响片剂的溶出度，故需要在干燥阶段控制颗粒水分，原注册工艺水分控制规定低于3%。在采用放大批样品进行加速稳定性试验过程中发现，当片剂水分超过9%时，溶出曲线在前10min及15min取样点与0天相比会下降约10%左右。为了控制成品质量，结合原注册工艺对水分的控制，确定干燥颗粒的干燥失重控制低于3%。

3.4整粒目数考察

颗粒粒径的分布有可能会影响样品的溶出，分别考察干燥颗粒通过24目、40目和80目筛网考察。以样品在pH1.2转6.8介质中的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标。结果显示：干燥后整粒筛网目数在24目或40目对溶出结果几乎没有影响，过80目后溶出较参比和过24目、40目自制品均偏快。为保证颗粒的均匀度以及更好地分散胶态二氧化硅，减少粉尘的产生，将整粒目数定在40目。对于少量因硬度较大颗粒无法通过40目筛网的，采用18目快速整粒机整粒。

3.5总混时间考察

在确定处方基础上，分别考察总混时间为5min、10min、15min，其他工艺参数等不变，以颗粒混合均匀度为考察指标。结果显示: 考察总混时间5min、10min、15min总混颗粒混合均匀度均值在标示量95.0%～105.0%之间；所有单值均在标示量±10%之间；RSD＜5.0%；均在标准范围内，总混颗粒的含量均匀度良好，为确保混合均匀，确定混合时间为10min。

3.6压片机压片速度考察

在确定处方基础上，分别考察压片速度12万片/小时和16万片/小时，以片重差异为考察指标。结果显示: 压片机的转速在16万片/小时以内，片重差异无显著影响。结合生产常用压片机转速，规定压片机的转速可接受范围为10-16万片/小时。

3.7压片硬度考察

片剂的硬度有可能影响产品的溶出度，分别考察硬度为5-6kg和9-10kg，其他处方变量、工艺参数等不变，以样品在pH7.4磷酸盐缓冲液的溶出曲线与参比制剂的相似性为考察指标。结果显示样品硬度5-6kg与9-10kg时溶出曲线相似因子均与参比制剂相似，相似因子f2均大于50，综合考虑确定本品硬度范围为6-9kg。

4.工艺的确定

（1）粉碎过筛：枸橼酸钠粉碎过80目筛；乳糖过80目筛；硬脂酸镁过40目筛。

（2）配制粘合剂：将称量好的聚维酮K30加入到处方量的纯化水中，搅拌至完全溶解。

（3）制粒: 将称取好的乳糖、美洛昔康、枸橼酸钠、微晶纤维素加入混合制粒机中低速混合10min；加入聚维酮K30水溶液，制粒2.5min。

(4) 干燥、整粒:将制粒好的湿颗粒，在60±5℃下干燥至干燥失重小于3.0%，将约1/3的干颗粒与称量好的胶态二氧化硅简单混合后过40目筛，剩余的干颗粒直接过40目筛，未能过筛颗粒采用快速整粒机18目筛整粒。

(5)总混:取整粒后的颗粒，加入三维运动混合机中，再加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合10分钟。

(6) 压片:根据中间体含量计算片重，压片。

(7)铝塑:将检测合格的素片置铝塑包装机上，按操作规程进行铝塑包装。

5.自制制剂和参比制剂的多介质溶出曲线结果对比

最终确定的处方工艺制备样品，并和参比制剂对比多介质中的溶出曲线，结果显示自制制剂（批号：17122501、17122502、17122601；规格：15mg）和参比制剂（批号：744277；规格：15mg）在水、pH1.2、pH4.0和pH7.4中的溶出曲线均相似、拟合较好。

6.结论

以溶出曲线为评价指标，通过分析参比制剂的处方组成，在现有产品处方的基础上，筛选原料药粒径、崩解剂用量、pH值调节剂用量及加入方式、粘合剂用量，确定了产品处方。通过对预混时间、制粒时间、干燥后颗粒水分、整粒筛网目数、总混时间、压片机压片速度。压片硬度等参数进行研究，确定出可用于一致性评价的美洛昔康片生产工艺。

【参考文献】

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[6] 杨汉初, 陈晓冰. 美洛昔康片溶出度测定方法的研究[J]. 中国医院药学杂志, 2000, 20(3): 143-144..

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[8] 隋鹏, 陆洋. 美洛昔康片体外多条溶出曲线的比较[J]. 临床合理用药, 2018, 12(11): 114-115.

[9] 国家食品药品监督管理总局.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则[EB/ OL].2015－02－05.http:/ /www.nmpa.gov.cn/ WS04/ CL2138/300001.html.

[10] 张启明,谢沐风,宁保明,等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12):946－950,955.

[11]谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[J].中国医药工业杂志,2009,40(4):308－311．