制药企业研发质量管理体系建立与运行

制药企业研发质量管理体系建立与运行

1蒙学旋2黄滔

1澳美制药（海南）有限公司   海南海口  570311

2海南景卓盛生物科技有限公司海南省海口市570311

摘要：药品研发是制药企业的发展的火车头，只有火车头强大，企业才能真正做到永续经营、基业长青。制药企业应结合自身企业的业务和需求，构建相适应的研发质量管理体系，并且持续符合GxP要求，本文主要对制药企业中研发质量管理体系的建立过程中重点内容，运行中的常见问题进行分析，旨在为建立研发质量管理体系提供借鉴，科学规范管理制药企业中研发质量管理体系，提高药品注册研制现场通过率，减少人为差错、混淆等风险，提高研究效率，保证研发过程合规性。

关键词：制药企业、药品研发、质量管理体系

从事药品研制活动，应当遵守《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》，《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》等法规技术指南要求，保证药品研制过程持续符合法定要求。研发不同阶段应遵守不同的法规要求，目前尚未有健全的法规参考，不能像商业化生产需求完全参照各国GMP及生产质量管理要求，故制药企业需依据自身业务和性质，建立适合自己的研发质量管理体系，防止质量管理的过度与不足，过度会束缚研发创新性，不足会出现质量管理失控和数据不可靠风险，在建立的过程中可以参考商业化生产模式，但是不可以照抄照搬。[1]

1. 研发质量管理体系建立要求

药品管理法第三十一条“药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。[2]。《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》中研制现场核查要求“开展药物研究，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。[3]。ICH Q10 附录2 制药质量体系模型图中对于药品全生命周期中不同阶段遵循的GMP要求不同[4]，GMP仅覆盖药品开发阶段的部分工作，从药品试制中试起，根据质量风险控制原则，执行部分GMP化管理，后期的技术转移，商业化生产，产品退市执行完全的GMP管理。

2. 药学研究质量管理体系建立

参考相关已有的准则、规章、规范、指南和标准，针对普遍存在的问题，结合实际工作中的经验，对药物研发过程质量管理体系整体框架建立，无论建立的是哪个章节，都需引入风险控制的理念。下面对关键的章节描述。

2.1. 质量管理

药品开发阶段可建立简易质量管理，对研究阶段的研发记录、方案和报告审核，确保药品开发过程数据的完整性。在进入中试或临床阶段后应当建立与药物研发阶段相适应的质量管理内容，建立适合阶段管理的物料供应商、委托研究、变更、偏差等相关管理制度。质量风险管理贯穿于药品研发整个过程，据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证研发质量和药品质量。

2.1.1. 质量保证

2.1.2. 物料供应商

物料供应商管理可以结合商业物料质量需求及研发产品注册需求制定分阶段的物料供应商管理，企业相关部门组织从供应商筛选、供应商背景、质量合规性、注册合规性、技术质量、关联审评审批维度等评估审批，建立供应商质量档案，降低研发物料转商业化物料后使用的风险。

2.1.3. 委托研究管理

制药企业作为药品上市许可持有人，需要保证其他合作方对研究的目标产品的质量带来的风险，规避外界因素对研究目标和质量带来的风险，企业根据具体的委托项目进行灵活审计，可对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场审计，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合相应规范的要求。

2.1.4. 偏差/变更管理

体系应建立适当的偏差或异常管理，在药学研究小试早期阶段，可做简易记录，中期适当的控制，保证数据可追溯即可，在进入关键批次GMP阶段时，生产与检验应关注药品GMP符合性，应及时开展调查，查找原因，关注产品质量，制定纠正与预防措施，确保偏差彻底解决并杜绝该类似情况发生；变更在研究后期实施简易的控制，此阶段的变更控制范围较小，可能仅限于某个产品研究的数据，评估范围小，管理力度弱。变更涉及需要做的工作内容也少，变更不会引发工艺再验证和清洁再验证；可能不会引发注册的变更等。 

2.1.5. 技术转移

为使产品转入过程规范地运作，保证产品转移过程高效率、低成本、符合法规要求，并且达到工艺的可重复性和产品质量的一致性。技术转移应用的范围包括，产品从研发阶段转入生产阶段的首次转移，已上市产品在不同生产企业间互相转移的二次转移。建立药品技术转移流程应包括，建立项目负责人及项目组、建立项目计划和时间表、技术文件准备和传递、变更控制管理、项目转移、验证、批准上市等管理阶段。

2.1.6. 数据完整性

近年来CFDI跟踪检查数据显示，数据可靠性问题从数据无法溯源、申报资料不真实等问题转向了规范性问题。不规范性问题主要表现在数据与记录缺失、操作系统与软件管理未能有效控制、计算机系统管理方面

[5]。针对这些问题，首先可依据《药品记录与数据管理要求(试行)》制定适宜的数据管理规定，从记录的受控登记、仪器设备的验证校准、审计追踪、用户权限、电子数据、实验记录、数据异常管理、实验相关资料技术和质量多方面多角度的审核、整改及考核等方面进行规定[6]。

2.2. 机构与人员

2.2.1.药学研究组织机构，包括研发分析和制剂人员，还应建立项目管理、注册、质量管理等与研发活动相适应的关键部门或关键岗位人员，其他财务、行政、采购等综合部门可以和商业化生产活动相关人员相同，各岗位人员有相应的制度和职责。

2.2.2. 研发质量管理人员主要负责药品研发注册过程的质量管理，应当参与所有与质量有关的活动，负责审核与研发质量有关的文件，设立独立于研发人员，或与其利益无相关，才能做到质量合规有效性，不受研发项目进度或活动的成果所影响。

2.3. 环境设施与设备

2.3.1. 药品研发机构应具备设计合理、配置适当的研究场所，并具有符合试验要求和安全要求的温度、湿度、空气洁净度、通风、照明等工作环境。

2.3.2. 研发中试阶段的现场设施和设备管理与GMP管理基本一致。用于临床药品的生产设备仪器要有安装确认、运行确认、性能确认等。实验室分析仪器设备根据相关指导原则或检定要求，年度校验计量和日常校验相结合，例如溶出仪机械校准、天平的日常校准等。

2.4.   物料和产品

2.4.1.对不同阶段的物料，制定相应的管理制度，对来源、使用有记录可追溯。如为工作对照品，应当有完整的标化记录且应当在效期内使用；有对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证，应当与实际的研究/评价工作相吻合。

2.4.2. 制定研发过程的试制样品管理制度，样品来源（如供货协议、发票等）、储存、使用有记录可追溯，物料和样品放行受控。

2.4.3. 建立不合格品管理，包括不合格物料、试剂、试制样品等，防止混淆和差错。

2.5. 文件记录

2.5.1. 研发文件管理的目的是界定管理系统、减少语言传递可能发生的错误、保证所有执行人员均能获得有关活动的详细指令并遵照执行、而且能够对有缺陷或疑由缺陷产品的历史进行追踪。文件生命周期管理应包括文件的起草、审批、生效、执行、复审、修订、废止等。

2.5.2. 数据记录（包括电子数据与纸质数据）与档案管理应有相应的管理规程，空白记录受控，填写有标准，记录审核归档受控。计算机化系统管理应经过计算机化系统验证、权限、审计追踪、数据备份与恢复测试等。存档完整管理受控，能够高效率应对核查。处方工艺确定或在关键批次时，应制定相适应的模板和标准记录用于规范和记录研究的过程。

2.6. 自查与监督检查

2.6.1.为保证体系运行和持续改进，应引入质量管理模块，如自查、监督检查、管理评审、CAPA等，加强研发实验室合规管理，完善研发质量体系，进一步推动研发各项工作，制定研发实验室人员日常合规行为考评标准。定期进行管理评审活动，向公司高层管理人员汇报研发质量管理体系运行情况，以及带来的收益和现存的风险，使决策者可以基于真实信息和数据做出决策。

2.6.2. 为提高研发质量合规管理，质量或研发部门应建立日常实验室的监督检查，包括现场及记录的自查；组织相关人员对项目阶段性审计或实验室的质量符合性自查；建立有效的跟踪体系（例如巡检），按照戴明环的方法，建立流程制度、培训，执行、检查、通报完成情况、定期召开讨论共性问题并培训提高。

3. 研发质量管理体系运行重点

3.1.在研发阶段要结合不同的研究业务需求，展开相应的风险评估，确保研发产品质量的合规及科学性。只有客观、准确、及时地记录整个药品研制的过程，真实地反映试验过程和结果。研究轨迹清楚可追溯。研究过程可重复，才能证明申报资料的真实性、科学性，保证申报资料的数据准确和可靠。

3.2. 药品研发质量体系与商业化生产的质量体系，从质量管理的角度来看有很多地方理念很相似；药品质量是通过完整的药物研发过程逐步构建和形成的；研发过程失败越多，商业化生产失败就越少。研发质量管理必须是在合规前提下才能兼顾效率，不同研究阶段采取不同的监管要求，越往后监管力度越大（例如GMP要求）。

3.3. 研发质量管理必须以合规作为前提，之后才考虑成本、效率，质量管理和项目管理的平衡，可参考ISO9001质量管理体系模型[7]。药品研发、质量和成本都很重要，时间成本和直接经济成本应同时考虑。研发质量体系建立需要全员参与，尤其管理层的资源配置，药品研发监管法规环境持续变化，管理思想和程序要与时俱进。

4. 药品研发质量体系运行难点分析

4.1. 研发人员质量管理意识薄弱

研发人员通常认为实验能做出来、技术问题能解决、能研制出合格稳定产品是核心，其他都不重要；写记录和执行文件耽误时间，影响研发工作效率；将工作事无巨细地呈现出来，会使自己的技术外泄，不利于自身长远发展；对于该类普遍现象，企业应建立研发质量文化培训，并灌输到日常的工作中，高层管理人员应重视并对相关质量行为和活动给予支持，向研发人员宣导知识体系文件化是企业长久生存和发展的条件之一，使技术得以保留和传承，经验可以分享，例如对研发项目阶段性验收总结报告、定期开展技术知识经验分享、针对研究类文件制定共用模板，避免每个人对研发理解不到位导致缺漏，提升研发人员的工作效率。

4.2. 体系缺乏有效的风险评估机制

新药研发的风险性比较高，在研发过程中如果存在处理不当的现象很容易造成研发失败，因此药品研发质量管理的主要问题在于风险管理，通过有效的风险管理措施及时发现研发过程存在问题，及时控制解决，帮助企业科学制定风险决策。研发过程中还需使用科学工艺，从研发到产品批准对产品工艺管理。在研发过程中保证数据完整性是保证药品质量重要方法，建立完善管理机制，对于原始记录展开科学管理，试验过程中严格落实监控以及审核工作，保证数据科学性和有效性。

4.3. 技术转移存在困难

研发人员在研发过程中主要进行科技研发，未能关注到药品生产的商业化情况，容易出现技术研发和生产脱节的问题。即使药品研发成功但是未能实现批量化的生产，导致实验中的药品质量和实际质量有很大差异。同时在进行供应商选择中未能进行科学的选择，也没有对药品生产成本进行考虑，导致研发成果在技术转移过程中出现多种困难。研发人员应该在药品研发过程中对工艺设计进行深度探索，也应该分析供应商选择过程中需要关注到的事项，更要结合实际情况选择物料，通过对各项因素进行运用于把控推动药品研发工作的有序开展，对各项影响因素进行分析，在合理控制基础上减少各项因素对研发工作质量造成影响，降低风险基础上提高药品科研的质量。

4讨论

综上所述，研发作为一个创造性的科学研究过程，必然存在诸多不确定性，研究结果的成败无法准确预判。建立研发质量管理体系对是保证研发方向正确，技术实施得当，获得结果真实并且可追溯、可重视的重要方法，也是降低药品研发风险、减少研发投入损失的重要手段，能满足质量法规与注册法规的要求，保证研发的质量，保证成功注册；保证研发人员与分析人员迅速上手；减少无效劳动或无聊等待；保证大幅度的提高研发工作效率；建立与完善研发平台，形成技术积累。

参考文献

【1】 曹雅迪，巩瑞娟，陈宁，刘伟 . 我国上市中药企业专利质量研究——基于研发投入视角 [J]. 中国中药杂志，2019，44（06）：1284-1288.

【2】 国家药品监督管理局药品食品药品审核查验中心. 关于公开征求《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》等2个文件意见的通知【2020-05-22】https://www.cfdi.org.cn/resource/news/12320.html.

【3】 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告（2021年第30号）https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14199.html.

【4】 ICH. ICH Q10, Pharmaceutical Quality System [EB/OL].[2021-02-25].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=downloadAtt&codeStr=94a705d68ca5eb3a&type2=1.

【5】 谢炳全.DX公司质量管理体系改进研究【D】.南昌：江西财经大学，2019，

【6】 宿慧. 药品研发质量体系数据完整性的现状及应对措施【J】.科技资讯，2020，（5）：241-242.

【7】 GB/T 1900-2016/ISO 9001:2015 中华人民共和国国家标准-质量管理体系