NLRP3炎症小体在急性肝损伤中的作用

NLRP3炎症小体在急性肝损伤中的作用

余丽娜，阎升光，石玉竹，欧阳石

华北理工大学 公共卫生学院，河北 唐山 063210

摘要：急性肝损伤（ALI）是一个全球性的重要公共卫生问题，严重时可迅速发展为急性肝衰竭，严重影响患者的生命安全。研究表明，NLRP3炎症小体的异常激活在ALI中起着重要作用。我们总结了NLRP3炎症小体激活在各种类型的ALI（APAP、肝脏缺血再灌注和LPS/D-GalN诱导的ALI）中的作用，并分析了其中的机制，为今后的相关研究提供参考。

关键词：急性肝损伤、NLRP3炎症小体、自噬

1 急性肝损伤概念

肝功能衰竭是一个全球性的健康问题。急性肝损伤（ALI）是一种严重威胁患者健康的常见疾病，患者短时间内肝细胞大量死亡导致其肝功能急剧下降[1]。ALI的病因一般可定义为药物性肝损伤、缺血再灌注肝损伤或病毒性肝损伤；病毒性病因在发展中国家占主导地位，而药物性病因在美国和西欧等发达国家占主导地位[2]。ALI进展迅速，一旦发生急性肝衰竭，肝移植是唯一有效的治疗方法；然而，肝脏来源稀缺、费用高以及紧急移植后死亡率高限制了其应用[3]。因此更好地了解ALI的免疫反应并抑制其进展尤为重要。

2 NLRP3炎症小体概念

NLRP3炎症小体由NLRP3传感器、ASC适配器（apoptosis-associated spotted protein）和caspase-1 效应器（cysteine aspartate protease 1）组成[4]。稳态条件下NLRP3的表达水平不足以激活NLRP3炎症小体。损伤相关分子模式（DAMPs）和损伤相关分子模式（PAMPs）诱导NLRP3蛋白寡聚化，募集ASC和pro-caspase-1分子组装NLRP3炎症小体，激活caspase-1。活化的caspase-1裂解GSDMD并释放其N末端结构域，其易位到细胞膜并形成孔，导致IL-1β和IL-18等细胞内容物的释放，诱导焦亡。研究表明，NLRP3炎性小体在的发病机制中起重要作用，其深入研究有助于ALI新治疗策略的发展。

3 ALI中的NLRP3炎症小体

3.1 对乙酰氨基酚 （APAP） 诱导的急性肝损伤中的 NLRP3 炎症小体

APAP是一种广泛使用的解热镇痛药，治疗剂量可安全使用。Du[5]等人发现KA抑制高迁移率组蛋白B1（HMGB1）/TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体的活化，从而保护肝脏免受APAP诱导的炎症反应和细胞凋亡。也有研究发现靶向线粒体ROS抑制NLRP3炎症小体活化并阻止APAP诱导的焦亡，从而发挥保肝作用。

3.2 肝缺血再灌注损伤中的 NLRP3 炎症小体

LIRI是肝移植和肝切除等多种临床操作过程中不可避免的病理生理过程。重度LIRI会导致肝功能障碍和衰竭。NLRP3炎症小体已被证明在LIRI发病机制、调节肝细胞损伤和肝炎症反应中起重要作用[6]。越来越多的研究集中在LIRI中自噬与NLRP3炎症小体之间的相互作用。Cao[7]等发现，在大鼠LIRI模型中，用25羟基胆固醇（25HC）激活的线粒体自噬预处理抑制了NLRP3炎症小体活性；抑制线粒体自噬后，NLRP3炎症小体对肝脏的保护作用和抑制作用减弱，提示25HC预处理对LIRI的作用可能取决于上调线粒体自噬和抑制NLRP3炎症小体活化。

3.3 LPS/D-GalN 诱导的急性肝损伤中的 NLRP3 炎症小体

LPS/ D-GalN 是一种常见的肝毒性物质。LPS/D-GalN联合腹腔注射可引起肝细胞弥漫性坏死。LPS/D-GalN诱导的ALI过量产生TNF-α、IL-1β、IL-6和其他炎性细胞因子，共同导致肝细胞坏死和肝衰竭。NLRP3 炎症小体和自噬似乎在 LPS/D-GalN 诱导的 ALI 中起重要作用。一些研究小组已经表明，天然产物，如Biochanin A，daphnetin和Salvia miltiorrhiza可以通过诱导自噬来抑制NLRP3炎症小体的活化，从而降低LPS/D-GalN诱导的ALI。

4 结论

肝病的发病率逐年增加，是全球死亡的主要原因。NLRP3炎症小体在ALI中的作用已得到广泛认可，对NLRP3炎症小体活化的研究已经深入。了解肝脏细胞损伤如何参与ALI的病理过程，是找到保肝措施的关键。

参考文献

[1] Tujios S, Stravitz R T, Lee W M. Management of Acute Liver Failure: Update 2022[J]. Semin Liver Dis, 2022, 42(3): 362-378.

[2] Stravitz R T, Lee W M. Acute liver failure[J]. Lancet, 2019, 394(10201): 869-881.

[3] Liu J, Yuan Z, Wang Q. Pluripotent Stem Cell-derived Strategies to Treat Acute Liver Failure: Current Status and Future Directions[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(4): 692-699.

[4] Akbal A, Dernst A, Lovotti M, et al. How location and cellular signaling combine to activate the NLRP3 inflammasome[J]. Cell Mol Immunol, 2022, 19(11): 1201-1214.

[5] Du Y C, Lai L, Zhang H, et al. Kaempferol from Penthorum chinense Pursh suppresses HMGB1/TLR4/NF-κB signaling and NLRP3 inflammasome activation in acetaminophen-induced hepatotoxicity[J]. Food Funct, 2020, 11(9): 7925-7934.

[6] Jiménez-Castro M B, Cornide-Petronio M E, Gracia-Sancho J, et al. Inflammasome-Mediated Inflammation in Liver Ischemia-Reperfusion Injury[J]. Cells, 2019, 8(10).

[7] Cao Q, Luo J, Xiong Y, et al. 25-Hydroxycholesterol mitigates hepatic ischemia reperfusion injury via mediating mitophagy[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 96: 107643.

姓名：余丽娜（1996.12），江西丰城，研究生在读，华北理工大学， 研究方向：肝脏疾病诊疗