虚拟筛选在化妆品功效原料发现中的应用进展

虚拟筛选在化妆品功效原料发现中的应用进展

盖佩佩  ,周嘉德

杭州千岛湖天鑫有限公司浙江杭州  310000

摘要：1990年1月1日起施行的《化妆品卫生监督条例》第九条规定：使用化妆品新原料生产化妆品，必须经国务院卫生行政部门批准。2008年国务院机构改革，药品监管部门承接卫生部门的化妆品管理职责后也一直对新原料实施注册管理。一旦新原料审批通过，其他企业都可以使用。之前30年的审批制度，仅有10多个化妆品新原料注册成功。可见新原料的申报不仅难度大，企业积极性也不高。为促进化妆品行业创新发展，破解新原料申报难的问题，《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）将化妆品新原料管理模式由过去统一的行政许可制调整为按风险程度高低分别实行注册制和备案制管理。《条例》中提出对化妆品新原料进行分类管理被认为是创新之举，为化妆品行业的发展带来了前所未有的变革与挑战。化妆品新原料注册备案双轨制立足新发展阶段，贯彻新发展理念，构建新发展格局，积极落实了关于鼓励和支持行业创新发展的有关要求。

关键词：虚拟筛选;化妆品;功效原料;

引言

加强化妆品功效宣称的标签管理，是保障产品信息准确传递和风险防控的重要前提。为了寻求一种更加高效、经济且更科学的化学品风险评估框架，40年前美国环境保护署（EPA）首先提出了NexGen项目。随后，国际化妆品监管合作组织（ICCR）也开始积极探索研究并推动“下一代风险评估”技术用于评估化妆品原料的安全性。

1化妆品新原料备案管理相关要求

《化妆品卫生监督条例》首次明确了化妆品新原料定义。与其配套的《化妆品卫生监督条例实施细则》《健康相关产品卫生行政许可程序》《化妆品行政许可申报受理规定》《化妆品行政许可受理审查要点》《化妆品新原料申报与审评指南》等作为相关技术文件，指导化妆品新原料的申报与监管。新《条例》及相关配套文件更符合当前经济社会发展的局势。

2我国化妆品原料开发现状

原料创新，是推动化妆品行业产品创新的重要源泉。化妆品原料可根据来源、功效等分类。根据原料作用的不同，可分为基质原料和功效原料两大类。基质原料是为产品本身而加入的原料，如增稠剂、防腐剂、填充剂、抗氧化剂等，功效原料是对人体皮肤有作用的原料，如防晒剂、保湿剂、美白剂、染发剂等。根据来源的不同，又可分为化学合成原料、生物发酵原料、植物原料等。在化妆品植物原料的开发和利用上，目前应用较多的重要成分有天然色素、挥发性油、油脂类、蜡等，在化妆品中主要作用调色、赋香保湿、稳定产品。目前在化妆品中应用较多的挥发油类植物原料主要有罗勒、月桂、香柠檬油、小豆蔻等；染料和着色剂类植物原料主要有紫朱牛舌草、胭脂树、蓝蝴蝶、野胡萝卜等；油类植物原料主要有鳄梨、巴西果、霍霍巴、伯尔硬胡桃；脂肪和蜡类植物原料主要有印度藤黄、狭翅娑罗双、可可、巴西蜡棕等，这些常用原料绝大部分的原产地不在中国，也非中国公司开发。但随着国家政策的变化和科技的进步，我国化妆品原料创新也在快速发展，自2021年《化妆品监督管理条例》实施以来，至今已有35个新原料备案，其中植物源原料就有6个，分别是雪莲培养物和铁皮石斛圆球茎、红藜提取物、山芙蓉根/茎提取物、蝉花菌丝体提取物，以及来源于补骨脂的单体补骨脂酚。

3虚拟筛选在化妆品功效原料发现中的应用

3.1美白原料

美白原料是祛斑美白类化妆品发挥功效的核心。酪氨酸酶抑制剂作为一类重要的美白原料,主要通过降低酪氨酸酶的活性减少黑色素的产生,从而达到美白的功效。综合使用形状签名(ShapeSignatures)搜索算法、受体配体对接等多种手段,从超过20万个的商业化合物库中筛选出潜在的酪氨酸酶抑制剂先导化合物,又对该化合物进行子结构搜索识别命中先导化合物,当浓度为33.6μmol/L时,先导化合物2对B16细胞黑色素生物合成的抑制作用达到(79±5.34)%,具有成为化妆品美白原料的商业潜力。Rab27a与黑素亲和素结合蛋白在促进黑素小体向黑素细胞树突状部位转运过程中发挥关键作用,通过阻断Rab27a与黑素亲和素形成复合物,可以抑制黑素细胞内黑素小体的转运。使用阻断Rab27a/黑素亲和素结合的药效团模型和相似性过滤,在超过19万个化合物的虚拟库内命中225个化合物,并选择其中25个进行活性验证,发现其中化合物BMD-20(见图1c))对黑素小体转运具有更强的抑制活性,并且发现其没有细胞毒性,可将其应用于皮肤美白类化妆品的开发。

3.2加强原料信息管理

化妆品原料众多、情形相对复杂，部分原料具有特殊的技术指标、风险特点和监管要求，如肽类和蛋白类原料、纳米原料等，部分原料虽然名称相同，但实际组成、生产工艺、杂质情况等方面可能存在显著差异，类似问题在药用辅料等的管理中也普遍存在。为配合CIIP平台上线，中检院研究起草了《化妆品原料安全信息填报技术指南》，随CIIP平台发布使用，其中对原料分类和关键特征进行讨论，并对部分情形下原料安全信息的填报予以详细指导。为进一步加强和规范原料管理，未来还需针对不同类别的原料开展更为深入的研究，对相关技术要点进行完善和细化，为原料信息填报、数据资源利用等提供更多技术支撑。

3.3损伤修复原料

核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)是细胞抗氧化防御系统的母体调节因子,Nrf2激活剂在修复氧化应激诱导的皮肤晒伤方面可发挥重要作用。采用基于配体结构相似性搜索的评分策略从超过100万个化合物的数据库中进行虚拟筛选,在UVB诱导的皮肤损伤中,表皮细胞的自噬能够引起保护性响应,而糖原合酶激酶3β(GSK3β)的过度表达会阻碍自噬的发生,因此抑制GSK3β的合成对UVB诱导的皮肤细胞损伤具有保护作用。使用基于配体的药效团模型和Lipinski规则(类药五原则),在超过48万小分子化合物的剑桥EXPRESS-Pick数据库中进行第一轮筛选,保留只包含GSK3β抑制剂所需的关键结构特征化合物;随后结合多样性分析与集成分子对接技术,通过目视检查筛选命中24个化合物。活性验证结果显示,24个化合物中有15个化合物是GSK3β抑制剂,具有亚微摩尔活性(IC50为0.51mmol/L),具备修复UVB诱导的皮肤损伤的功效潜力。

结束语

《条例》对低风险原料实行备案管理，要求国务院药品监督管理部门应当自化妆品新原料备案人提交备案资料之日起5个工作日内向社会公布备案有关信息被认为是创新之举。不仅充分保护化妆品原研企业的创新积极性，也要控制新原料的风险范围，保护消费者化妆品使用安全。原料强则行业强，新原料是中国化妆品崛起重要的因素。化妆品新原料备案制度需要全民参与、全民监督，从而促使化妆品新原料行业更良性、健康地发展，更好地为化妆品产业创新和高质量发展保驾护航。

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