一种1-苯基-5-巯基四氮唑的合成方法

一种1-苯基-5-巯基四氮唑的合成方法

柴寿根

浙江普康化工有限公司 浙江省 衢州市 324000

摘要：本文涉及一种“1-苯基-5巯基四氮唑”的合成方法，提供了一种1‑苯基‑5‑巯基四氮唑的制备方法。本文以叠氮化钠和异硫氰酸苯酯作为制备1‑苯基‑5‑巯基四氮唑的反应原料，通过控制反应温度为90～95℃、反应时间为110～130min，能够保证在较为温和且无需使用催化剂的反应条件下使二者充分进行叠氮化反应；同时，本文提供的制备方法操作简单、不需要使用复杂的生产设备，生产过程对环境污染小；此外，本文提供的制备方法后处理操作简单、生产成本低，易于实现规模化的工业生产。实施例的结果表明，采用本文提供的方法进行规模化工业生产时，目标产物1‑苯基‑5‑巯基四氮唑的收率可达94.8％，能够满足实际生产需要。

关键词：叠氮化反应；规模化的工业生产

引言

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，除具有调节血脂的作用外，还具有抗氧化、抗炎、调节血管内皮功能、抑制血栓形成等重要的非降脂调节功能。其中，制备他汀类药物所采用的一种重要中间体为1-苯基-5-巯基四氮唑(PMT)。此外，PMT还可用于照相防灰雾剂、电镀添加剂及感光材料稳定剂等。

现有技术中制备PMT的方法主要是以异硫氰酸苯酯与水合肼反应，生成1-苯基-2氨基硫脲，经亚硝酸作用环化后，再与碳酸钠作用重排合成PMT(1-取代苯基-5-巯基四氮唑的合成，范如霖等，《感光材料》1984年01期)；但是该方法需要使用的试剂种类多，且反应步骤较多、操作复杂。

1、设计内容

本文提供了一种1-苯基-5巯基四氮唑的合成方法，利用公司的专利产品异硫氰酸苯酯(ZL 2013 1 0706322.3)与叠氮化钠在一定的条件下反应合成1-苯基-5巯基四氮唑，本方法反应条件温和，生产设备简单，周期短，产率高，易于实现规模化的工业生产。

本合成方法的化学反应式为：

1-苯基-5巯基四氮唑采用在反应釜中加入一定量的纯化水，投入对叠氮化钠，溶解，搅拌均匀，控制合适的反应温度，缓慢滴加异硫氰酸苯酯，滴加结束后，保温2小时后加入一定量的活性碳脱色过滤，收集滤液，再加入适量纯化水，稀释滤液，滴加盐酸酸化，分离结晶物，再将结晶物以纯化水水洗，减压干燥即得目标产物1-苯基-5巯基四氮唑。该产品主要用于制备他汀侧链类药物及照相防灰雾剂、电镀添加剂及化学试剂、感光材料用稳定剂。 本方法研究采用了一种全新的合成工艺，反应物在减压干燥得产品。其优点有：（1）反应条件安全温和，产率高；（2）生产设备简单，合成工艺与生产过程对环境污染小；（3）投料和后处理简单，生产成本低，易于实现工业化大生产。该项目的实施，可大幅度提高企业经济效益和劳动生产率水平，提高企业单位用地面积产值、销售收入和税利等各项经济指标，为提高当地工业经济质量做出积极贡献。

1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在90～95℃条件下，将叠氮化钠水溶液与异硫氰酸苯酯混合后保温进行叠氮化反应110～130min，得到叠氮化反应产物料液；叠氮化钠水溶液中叠氮化钠的质量含量优选为8～12％，更优选为9～10％。叠氮化钠水溶液中的水优选为纯化水。

步骤二：将叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料步骤二：的pH值为3 .0～5 .0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。

叠氮化钠水溶液中叠氮化钠与异硫氰酸苯酯的质量比优选为1：(2 .00～2 .15)，更优选为1：(2 .03～2 .10)，最优选为1：(2 .05～2 .08)。本项目采用本公司的发明专利“异硫氰酸苯酯”（专利号：ZL201310706322.3的中国专利方法制备得到。异硫氰酸苯酯作为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的反应原料，其质量的好坏对于最终制备得到的1-苯基-5-巯基四氮唑的收率和纯度有重要影响，如果异硫氰酸苯酯中杂质过多，在叠氮化反应过程中会存在副反应，造成1-苯基-5-巯基四氮唑收率和纯度的下降。

步骤三：将异硫氰酸苯酯加入到叠氮化钠水溶液中。本产品对于所述滴加的速率没有特殊的限定，根据实际生产规模、采用本领域技术人员熟知的滴加速率进行匀速滴加即可。本项目采用滴加的方式将异硫氰酸苯酯加入到叠氮化钠水溶液中，是为了保证所述异硫氰酸苯酯与叠氮化钠水溶液能够充分进行反应。

叠氮化反应的温度为90～95℃，优选为91～94℃；在本发明的实施例中，具体是将叠氮化钠水溶液加热至90～95℃，然后滴加异硫氰酸苯酯进行叠氮化反应。在本发明中，所述叠氮化反应的时间优选为110～130min，更优选为120min。在本项目中，将异硫氰酸苯酯滴加到叠氮化钠水溶液中即开始进行叠氮化反应，本发明所述叠氮化反应的时间是以异硫氰酸苯酯滴加完毕后开始计算。叠氮化反应优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。

步骤四：异硫氰酸苯酯与叠氮化钠进行叠氮化反应后生成1-苯基-5巯基四氮唑钠，通过后续酸化处理，最终得到1-苯基-5-巯基四氮唑。在本项目中，叠氮化反应的温度和时间的选择对于所述叠氮化反应的反应程度以及目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑的收率具有重要影响，叠氮化反应的温度过低，异硫氰酸苯酯与叠氮化钠反应不充分且会延长反应时间，导致产物收率和反应效率下降；叠氮化反应的温度过高，容易导致原料中存在的杂质发生副反应，且反应体系中水分蒸发过快，影响叠氮化反应的顺利进行。

步骤五：将叠氮化反应所得体系与活性炭混合，进行脱色处理，过滤，得到叠氮化反应产物料液。

活性炭与所述异硫氰酸苯酯的质量比优选为0 .1 ：(2 .00～2 .15)，更优选为0 .1：(2 .03～2 .10)，最优选为0 .1：(2 .05～2 .08)。脱色处理的时间优选为25～35min，更优选为30min。脱色处理优选在搅拌条件下进行；搅拌的速率没有特殊的限定，搅拌速率即可。脱色处理是为了去除反应原料中存在的有色杂质及叠氮化反应过程中产生的硫。

步骤六：得到叠氮化反应产物料液后，无需对所述叠氮化反应产物料液进行其它后处理，直接将所述叠氮化反应产物料液与水混合，采用盐酸调节所得物料的pH值为3 .0～5 .0，进行酸化处理50～70min，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。在本项目中，叠氮化反应产物料液与水的质量比优选为(12 .5～13 .5)：3，更优选为(12 .8～13 .2)：3，最优选为13：3。将叠氮化反应产物料液与纯化水混合，是为了将叠氮化反应产物料液稀释，以便进行后续酸化处理。

采用盐酸调节叠氮化反应产物料液与水混合后所得物料的pH值为3 .0～5 .0，优选为3 .5～4 .5。盐酸的质量浓度优选≥31％，更优选为32～33％。盐酸的加入量没有特殊的限定，能够将叠氮化反应产物料液与水混合后所得物料的pH值调节至3 .0～5 .0即可。盐酸的加入方式为滴加；对于滴加的速率没有特殊的限定，根据实际生产规模、采用本领域技术人员熟知的滴加速率进行匀速滴加即可。

酸化处理的温度优选为25～30℃。酸化处理的时间为50～70min，优选为60min；本发明所述酸化处理的时间是以盐酸滴加完毕后开始计算。

酸化处理过程中，氢离子会取代1-苯基-5巯基四氮唑钠中的钠离子，最终制备得到目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑。将反应体系的pH值调节为3 .0～5 .0后进行所述酸化处理，能够在较为温和的酸性条件下保证1-苯基-5巯基四氮唑钠中的钠离子被氢离子完全取代，减少设备腐蚀情况。

酸化处理后还包括：将所得体系进行固液分离，将所得固体物料依次进行洗涤和干燥，得到1-苯基-5-巯基四氮唑。

2、具体实施方式

下面结合实施例，对该合成方法作进一步阐述：

实施例1

⑴在一反应釜中加入纯化水10 公斤，投入叠氮化钠1.0公斤，搅拌均匀后，升温至90℃以上，滴加异硫氰酸苯酯2.00公斤，滴加结束后，搅拌保温2小时，加入0.1公斤活性碳，过滤得到混合溶液A。

⑵在混合溶液A中加入纯化水3 公斤，滴加浓度在31%以上的盐酸1.5公斤至pH≤5.0，滴加结束后，搅拌1小时，离心得固体B。

⑶将固体B用2公斤纯化水洗涤，再次离心并减压干燥，得1-苯基-5巯基四氮唑成品2.400公斤，收率为93.0%。

实施例2

⑴在一反应釜中加入纯化水10 公斤，投入叠氮化钠1.0公斤，搅拌均匀后，升温至90℃以上，滴加异硫氰酸苯酯2.05公斤，滴加结束后，搅拌保温2小时，加入0.1公斤活性碳，过滤得到混合溶液A。

⑵在混合溶液A中加入纯化水3 公斤，滴加浓度在31%以上的盐酸1.5公斤至pH≤5.0，滴加结束后，搅拌1小时，离心得固体B。

⑶将固体B用2公斤纯化水洗涤，再次离心并减压干燥，得1-苯基-5巯基四氮唑成品2.452公斤，收率为92.7%。

实施例3

⑴在一反应釜中加入纯化水10 公斤，投入叠氮化钠1.0公斤，搅拌均匀后，升温至90℃以上，滴加异硫氰酸苯酯2.08公斤，滴加结束后，搅拌保温2小时，加入0.1公斤活性碳，过滤得到混合溶液A。

⑵在混合溶液A中加入纯化水3 公斤，滴加浓度在31%以上的盐酸1.5公斤至pH≤5.0，滴加结束后，搅拌1小时，离心得固体B。

⑶将固体B用2公斤纯化水洗涤，再次离心并减压干燥，得1-苯基-5巯基四氮唑成品2.543公斤，收率为94.8%。

实施例4

⑴在一反应釜中加入纯化水10 公斤，投入叠氮化钠1.0公斤，搅拌均匀后，升温至90℃以上，滴加异硫氰酸苯酯2.10公斤，滴加结束后，搅拌保温2小时，加入0.1公斤活性碳，过滤得到混合溶液A。

⑵在混合溶液A中加入纯化水3 公斤，滴加浓度在31%以上的盐酸1.5公斤至pH≤5.0，滴加结束后，搅拌1小时，离心得固体B。

⑶将固体B用2公斤纯化水洗涤，再次离心并减压干燥，得

1-苯基-5巯基四氮唑成品2.550公斤，收率为93.0%。

实施例5

⑴在一反应釜中加入纯化水10 公斤，投入叠氮化钠1.0公斤，搅拌均匀后，升温至90℃以上，滴加异硫氰酸苯酯2.15公斤，滴加结束后，搅拌保温2小时，加入0.1公斤活性碳，过滤得到混合溶液A。

⑵在混合溶液A中加入纯化水3 公斤，滴加浓度在31%以上的盐酸1.5公斤至pH≤5.0，滴加结束后，搅拌1小时，离心得固体B。

⑶将固体B用2公斤纯化水洗涤，再次离心并减压干燥，得1-苯基-5巯基四氮唑成品2.565公斤，收率为93.6%。

3、关键技术及创新点

以叠氮化钠和异硫氰酸苯酯作为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的反应原料，通过控制反应温度为90～95℃、反应时间为110～130min，能够保证在较为温和且无需使用催化剂的反应条件下使二者充分进行叠氮化反应；同时，提供的制备方法操作简单、不需要使用复杂的生产设备，生产过程对环境污染小；此外，提供的制备方法后处理操作简单、生产成本低，易于实现规模化的工业生产。实施例的结果表明，采用本发明提供的方法进行规模化工业生产时，目标产物1-苯基-5-巯基四氮唑的收率可达94 .8％，能够满足实际生产需要。

4、技术指标

本产品经浙江省化工产品质量检验站有限公司（浙化检字：2019200743号）检测，对其外观、水分、纯度、熔点进行测试，主要技术指标如下：

外观：白色结晶性粉末，无机械杂质；

水分（真空干燥，4h,80℃）： 0.2%；

纯度（HPLC）： 99.1%；

熔点：138～140℃。

5、结语

本课题研发1-苯基-5巯基四氮唑，采用在反应釜中定量的纯化水中投入对叠氮化钠，溶解、搅拌均匀，控制反应温度90～95℃时缓慢滴加异硫氰酸苯酯反应时间为110～130min，反应结束后保温2小时后加入适量的活性碳脱色过滤，经过滤液收集、稀释、滴入盐酸酸化，分离结晶物，结晶物经水洗、减压干燥即得目标产物1-苯基-5巯基四氮唑，收率达94 .8％的研究，除本查新委托单位的专利外，在国内公开发表的中文文献中未见报导。

本产品具有（1）反应条件安全温和，产率高；（2）生产设备简单，合成工艺与生产过程对环境污染小；（3）投料和后处理简单，生产成本低，易于实现工业化大生产等特点，用于制备他汀侧链类药物及照相防灰雾剂、电镀添加剂及化学试剂、感光材料用稳定剂。作为一种重要的精细化工产品，目前产品广泛应用于新药合成和生命技术中，国内国际市场每年都有较大幅度的增长，具有广泛的前景和国际竞争力。

参考文献

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