外泌体作为抗肿瘤药物载体的研究

外泌体作为抗肿瘤药物载体的研究

邵雪庆  ,刘静通讯作者

海军军医大学第一附属医院药剂科  上海 

[摘要]外泌体的低细胞毒性、高转运效率、靶向归巢性、低免疫原性及高生物耐受性等特点使之具备作为给药载体的独特优势。以外泌体为基础的载药系统有望克服传统给药方式生物利用度低、渗透能力差等缺点，为下一代载药系统提供新的选择。本文分析了国内外癌症现状及现有载药系统的优缺点，从外泌体作为药物载体的优势、载药方式及载药种类几个方面综述了其作为新型给药载体在抗肿瘤方面的研究进展。

[关键词]外泌体；抗肿瘤；给药载体

Research Progress of Exosomes as Anti-tumor Drug Carriers

Shao Xueqing，Liu Jing（Department of Pharmacy. Changhai Hospital Shanghai 200433）

[Abstrct] The advantages of low cytotoxicity, high transport efficiency, targeted homing, low immunogenicity and high biotolerance of exosomes make it a unique advantage as a carrier for administration. Exosome-based drug delivery systems are expected to overcome shortcomings of traditional drug delivery methods such as poor permeability, laying the foundation for next-generation drug delivery mechanisms. This paper analyzes the current status of cancer at home and abroad and the defects of the existing drug delivery system. From the advantages of exosomes as drug carriers, drug-loading methods and drug-loading types, the research progress of anti-tumor as a novel drug delivery vector is summarized.

[Key words]Exosomes; Anti-tumor; Drug delivery carrier

癌症已成为威胁人类健康的“头号杀手”。 2017年统计资料显示，中国每年新增癌症病例达429万，占全球新增病例的20%，死亡病例281万。

传统给药方式存在药物溶解度低、生物利用度差，临床应用时给药剂量偏大及靶向性差等问题。虽然纳米载药系统能打破传统给药方式的局限，但纳米粒在血液中与免疫球蛋白的调理作用会诱发纳米毒性和单核吞噬细胞系统（MPS）的快速清除药物等问题[1]。目前研究的几种纳米载体均因自身缺陷限制了临床应用。比如，磁性纳米粒的载药量低，粒度分布不均，易团聚堵塞血管[2]；脂质纳米粒自身会引起内皮系统（RES）的快速识别及清除；脂质体载药量低、靶向性差、药物易渗漏[3，4] 等。

1 外泌体的发现

早在20世纪80年代初，Trams[6]在电镜下就发现了一组直径约在40-1000nm的囊泡状物体。1986年Eberhard G.Trams和R. M. Johnstone两位科学家体外培养绵羊红细胞时，在培养基上清液中发现了这种具膜结构的囊泡。

2 外泌体作为药物载体的优势

外泌体天然的靶向性是研究人员将其视为理想载体的重要原因。

3 外泌体的载药方式

目前将药物载入外泌体的手段分为直接载入和间接载入两种：直接载入是用共孵育、电穿孔、超声等方法直接在外泌体中载入目标药物；间接载入是将目标药物与母细胞共孵育后，在培养基上清液中分离载目标药物外泌体。

3.1 直接载入法

3.1.1 共孵育

大多数情况下，亲脂性小分子在与外泌体共孵育的情况下均能载入外泌体中，室温下将紫杉醇（PTX）与外泌体共孵育，HPLC测其所得PTX的包载率为7.2%。

3.2 间接载入法

间接载入法一种是将母细胞与目标药物共孵育，之后分离出母细胞分泌的载目标药物的外泌体；另外一种则是利用基因转染，先用编码RNA转染母细胞，之后在经过转染的母细胞分泌的囊泡中分离得到表达目标蛋白的外泌体。

4 外泌体包载的抗肿瘤药物种类

外泌体由于其生物相容性好、稳定性高、且其自身含大量的蛋白核酸等物质的特点，因此可包载多种类型的药物，包括小分子药物、核酸蛋白类等。

4.1 小分子药物

4.1.1 紫杉醇

    PTX是一种具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢和癌肺癌等癌症的治疗，亲脂性好。

4.1.2  阿霉素

阿霉素（Dox）是一种广谱抗瘤抗生素，具有强细胞毒性，因其对心脏的毒性而限制了其给药剂量。包载Dox的外泌体（Dox-Exo）可以提高Dox的药效，降低其不良反应。

4.1.2 姜黄素

姜黄素是一种疏水性多酚类的抗癌药，但生物利用度差，稳定性低。利用外泌体运输可以增加其水溶性，改善其生物利用度。

5 展望

目前临床上特异性肿瘤诊断标志物的缺乏，对癌症的早期诊断及预后都造成很大困难，这也是国内癌症发病率低但死亡率居高不下的原因之一。肿瘤来源的外泌体具有高度特异性，可以作为肿瘤检测标志物。

References:

[1]PENG Q,ZHANG S,YANG Q，et al．Preformed albumin corona, a protective coating for nanoparticles based drug delivery system[J]．BIOMATERIALS．2013,34(33)：8521-8530．

[2]MORITAKE S,TAIRA S,ICHIYANAGI Y，et al．Functionalized Nano-Magnetic Particles for anIn Vivo Delivery System[J]．JOURNAL OF NANOSCIENCE AND NANOTECHNOLOGY．2007,7(3)：937-944．

[3]SAMAD A,SULTANA Y,AQIL M．Liposomal drug delivery systems: an update review[J]．Current Drug Delivery．2007,4(4)：297-305．

[4]YACHI K,KIKUCHI H,SUZUKI N，et al．Pharmaceutical and biological properties of doxorubicin encapsulated in liposomes (L-ADM): the effect of repeated administration on the systemic phagocytic activity and pharmacokinetics[J]．BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION．1995,16(8)：653-667．