胆汁酸代谢—2型糖尿病的相关调控因子

胆汁酸代谢—2型糖尿病的相关调控因子

付显童[1]

（辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847）

摘要：糖尿病（DM）是由遗传、环境、自身免疫缺陷等多种复杂原因共同导致的，以血中葡萄糖水平连续慢性升高为主要特点的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）多见，主要由胰岛素分泌不足、产生胰岛素抵抗而致病。胆汁酸（BA）以胆固醇为主要原料在肝脏细胞内转化代谢而来。BA不但具有促进脂肪乳化水解以及维持全身系统稳态的作用。此外，还可以作为一种信号物质，通过激活法尼醇X受体（FXR）以及G蛋白偶联受体（TGR5）输送信息，同时还与肠道菌群产生全方位互动效应，在机体能量代谢以及免疫耐受等方面发挥作用，影响着T2DM的发生与发展。

关键词：2型糖尿病；胆汁酸；肠道菌群；代谢手术

2型糖尿病（T2DM）主要是由胰岛素抵抗（IR）所引起的血糖增高。有研究表明[1]，胆汁酸（BA）是一个主要信号物质，可通过介导的法尼醇X受体（FXR）以及G蛋白偶联受体（TGR5）功能反馈控制BA自身的产生代谢过程，参与机体调节内分泌代谢、维持体内循环平衡以及增强自身免疫。Lynn 等发现[2]，20世纪70年代的印第安人中T2DM患者粪便中BA含量异常增多，且总BA池水平也呈现增长趋势，但是给予患者胰岛素治疗后此类现象有所好转。这说明了BA代谢调节可能在调节糖脂代谢异常中扮演着极为重要的角色，是治疗T2DM的一种重要的调控因子。

1.BA及BA代谢

BA是一类胆烷酸统称，也是胆汁的主要组成部分在肝脏内通过胆固醇溶解代谢而形成[3]。BA除了促进对营养物质的正常消化吸收之外，还能够利用自身负反馈机理和调节各种有关BA新陈代谢的信息渠道，以保持体内平衡。当介导BA代谢过程中的关键酶活性受损或缺失时，胆固醇代谢合成的BA减少，体内聚集大量的代谢产物，循环通路发生障碍，造成多种代谢紊乱疾病的发生[4]。BA的生物合成路径主要包括以下两种：经典途径以及替代途径[5]。经典途径：受唯一限速酶即胆固醇7α羟化酶激活，再进行了相应的酶促化学反应、羟化、断链最终生成胆酸（CA）及鹅脱氧胆酸（CDCA）。替代途径：在甾醇27α羟化酶和甾醇12α羟化酶作用下活化，最终生成CDCA。

2.BA代谢与T2DM相关性

大量研究已表明，BA具有促进糖脂类消化吸收功能，并且通过多种途径参与调节T2DM患者代谢紊乱过程。如果宿主体内BA代谢平衡受到不同程度的破坏时，BA代谢能力就会减弱，胆固醇含量升高，进而损害胰岛素分泌引起糖代谢异常。因此胆汁酸在调控T2DM方面受到重视。动物研究发现[6]，BA合成、12α-羟化BA与非12α-羟化BA的比例在IR的患者中都在一定程度上有所升高。敲除小鼠CYP8B1后，12α-羟化BA与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）二者比例呈负相关，且糖耐量提高。这提示了，12α-羟化BA也会抑制胰岛素的产生，并对其产生负向调节的作用。可说明BA代谢调节在T2DM的发生发展过程中的占据极为重要的地位。

3.BA代谢与T2DM相关机制

3.1 FXR

FXR在保持BA、胆固醇稳定，以及调控脂肪、葡萄糖代谢等方面都有着重要意义，被看作是肝和小肠之间的重要桥梁。在肝脏中，BA通过FXR/FGF19和FXR/SHP 两种途径起到调节糖代谢，抑制糖异生作用。研究人员发现[7]若肝脏中同时缺失了FXR和SHP，可促进小鼠的新陈代谢，并同时具有控制体重的作用。此外，胰腺通过分泌胰岛素和胰高血糖素调控体内糖代谢平衡，有研究表明，FXR受体在人类胰岛 β 细胞中表达[8]，胰腺中的BA以CDCAs 为主，可通过活化胰岛 β 细胞中的 FXR，诱导葡萄糖刺激胰岛素分泌，从而发挥降糖作用。

3.2 TGR5

TGR5具有刺激机体能量代谢、保护肝脏以及改善胰岛素敏感性等作用。研究发现[9]，BA增强了消化道中STC-1释放GLP-1，这一情况在敲除TGR5后显著下降，表明BA凭借TGR5受体所依靠的cAMP路径促使GLP-1的产生，进而影响 β 细胞产生胰岛素、推迟胃肠排空和提高胰岛素敏感性等，多重途径调节高糖、高脂状态。FXR也可在L细胞中表现，可抑制GLP-1合成[10]。这提示了在L细胞中，BA激活TGR5和FXR诱导对GLP-1的信息传递产生了相反影响。由此可见，通过激发TGR5信号而抑制FXR转导可能成为调节T2DM患者血糖水平的一个新方式。

3.3肠道菌群

肝细胞中产生的BA通过胆囊进入小肠，其代谢途径受肠微生物菌群的控制。肠道菌群还可通过酶的脱氢、脱羟基，以及脱硫等的方式改善BA池的形成。胆盐水解酶（BSH）通过与BA水解偶联而使微生物群免遭毒性破坏，从而能够提高消化道微生物群对BA的敏感性，和增加消化道微生物菌群对胃肠环境的定植[12]。另外，短链脂肪酸（SCFAs）的合成减少、BA代谢障碍、内毒素增加等原因引起菌群失调、胃肠屏障损害，并引起IR、高血糖的发生。可见，肠道菌群、BA与T2DM之间存在着密不可分的联系。

3.4代谢手术

有研究表明在进行胆汁转流后能提高BA在远端小肠的速率，从而增加其在血清中的含量，并结合了TGR5、FXR等受体起到类似胰岛素的效果。Patti等[15]对比了进行代谢手术及未行手术的肥胖人群的BA代谢指标，发现术后病人较未行手术病人的的BA水平显著增加，并指出BA可对产生胰岛素抵抗及糖质代谢紊乱患者有明显改善调节作用，也间接强调了BA的重要性。以上结论展现了减重术后FXR与TGR5-BA相互作用的重要性及在代谢紊乱疾病中的关键性。

4.小结

针对T2DM发展趋势，不能仅依靠控制饮食、运动、药物等治疗，不能达到长期稳定的效果。BA是人体内的关键物质，它不但有助于脂肪消化、提高胆固醇排出，而且作为重要信息物质，通过FXR及TGR5信号通路在T2DM、减重代谢手术中起到显著作用，同时BA与肠道菌群形成相互动态效应，以控制体内代谢。因此，BA代谢及信号途径在诊断相关的代谢性疾病方面具有着巨大的前途，为针对T2DM的研究打下了扎实的基础，进而为临床诊断明确靶向。

参考文献

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[9]Kumar D P, Asgharpour A, Mirshahi F, et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet alpha Cells to Promote Glucose Homeostasis[J]. J Biol Chem, 2016,291(13):6626-6640.

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[11]Arterburn D E, Courcoulas A P. Bariatric surgery for obesity and metabolic conditions in adults[J]. BMJ, 2014,349:g3961.

[1] 作者简介：付显童（1997-），女，辽宁锦州人，硕士研究生，研究方向：代谢综合征中西医结合治疗的基础与临床研究。E-mail：296107696@qq.com