什么是免疫检查点抑制剂治疗

什么是免疫检查点抑制剂治疗

马鹏飞

郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 河南郑州 450000

恶性肿瘤是目前人类生命健康的最大威胁之一，其发病率及致死率高，治疗手段有限，治疗效果尚不尽人意，使得人们曾经谈癌色变。因此，针对肿瘤的基础临床科学研究一直是生命科学和医学研究的重点。尽管目前我们仍无法全面认识这种疾病，但随着研究的不断深入，抗肿瘤的新型药物不断涌现，给肿瘤患者带来了新的希望。免疫检查点抑制剂就是近些年出现的为部分肿瘤患者带来良好临床预后的新型抗肿瘤药物，本文将就其抗肿瘤的机制及其临床使用中可能出现的问题做一科普论述。

T淋巴细胞，简称T细胞，是维持人体正常“免疫力”的重要细胞，也是抗肿瘤免疫中最重要的效应细胞。当机体受到病原体入侵或者自身产生畸变的细胞后，会被一类叫做抗原呈递细胞的免疫细胞所识别，这位“探长”摸清楚犯罪分子的特点后将其以抗原的形式呈递给“警长”——效应T细胞，抗原信号激活T细胞变身全副武装的勇士，开始逮捕并消灭犯罪分子，为了防止这个过程中误伤“群众”（正常组织），“探长”会不断地给与“警长”特殊信号以提示“警长”要及时收兵，防止盲目扩大清除范围，与此同时，部分“群众”也会表达一些特殊的信号分子，以使得“警长”能够认识到他们是自己人从而避免被误伤。这样，机体就能够维持正常的免疫功能，消灭病原体及畸变细胞并维持适度的免疫反应。T细胞用于接收“防止扩大清除信号”的蛋白质分子，就是我们医学上说的免疫检查点；而来自“探长”和“群众”的“防止扩大清除信号的分子”被称为免疫检查点的配体。免疫检查点及其配体就像是“刹车锁”和“钥匙”的关系，特定的钥匙才能开启特定的锁，从而踩下T细胞效应功能的刹车键，使免疫系统的活化保持在正常范围内。“锁钥关系”的异常会导致各种疾病的发生，当钥匙不能正常开启刹车锁，则T细胞过度激活造成正常组织损伤（误伤“群众”），导致例如自身免疫性疾病等疾病；而当钥匙过度激活刹车锁，则出现免疫抑制状态，使得免疫系统失去对致病因素的免疫监视，导致比如肿瘤等疾病的发生。

肿瘤细胞是非常狡猾的坏份子，它深谙机体免疫系统的工作原理。首先一部分肿瘤细胞伪装成为“群众”——表达免疫检查点的配体分子，从而激活效应T细胞的刹车锁，抑制效应T细胞的溶瘤功能并促进效应T细胞耗竭；其次，肿瘤的微环境还会迷惑“警长”，使得效应T细胞过度表达免疫检查点分子，从而获得免疫逃逸；再次，肿瘤还会培养和招募“警署卧底”——他们是一类维持免疫耐受的抑制性T细胞（Treg细胞），而免疫检查点正是“卧底”执行免疫耐受任务的重要帮手，比如Treg细胞可通过免疫检查点CTLA-4下调“探长”抗原呈递细胞的功能，进而影响后者对“警长”效应T细胞的活化。经过这一众操作，肿瘤细胞成功逃避了免疫系统对自己的监视和清除，获得免疫耐受。免疫检查点抑制剂，就是针对肿瘤细胞这一逃避大法的良药，他们是一种叫做“单克隆抗体”的蛋白质分子，专门针对免疫检查点及其配体这对“锁钥”，套牢它们，使得“钥匙”不能开锁，这样效应T细胞就能够杀伤肿瘤细胞了。

CTLA-4/B7分子和PD-L1/PD-1是目前研究最为清楚并且相关药物已经进入临床使用的两组“钥匙/刹车锁”。目前，多种CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，已经批准应用于黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、肝细胞癌等20余种恶性肿瘤的一线或者二线治疗。与传统的肿瘤放化疗及靶向药物等治疗手段相比，免疫检查点抑制剂这种调动机体自身“免疫力”杀伤肿瘤的治疗机制具有强大的优势，其具有特异性强、副作用小、抗肿瘤作用持久等优点，为很多晚期肿瘤患者带来了希望。目前，临床上更是将免疫检查点抑制剂与其他传统治疗手段组合成为联合治疗方案，进一步提高了肿瘤患者的预后。

然而，免疫检查点抑制剂的应用过程中仍有很多问题需要患者及其家属关注。首先，肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的总体获益率较低，仅有20-40%，对于低突变负荷的肿瘤类型来说其有效率更低，因此其并不是适用于所有肿瘤患者，并且目前尚没有有效的预测免疫检查点抑制剂治疗效果的方法，临床中较难筛选患者。其次，免疫检测点抑制剂存在耐药的可能性，治疗过程中或者治疗后均可能出现肿瘤进展或者复发。再者，由于免疫检查点抑制剂对效应T细胞的过度活化，可能扰乱机体正常的免疫耐受能力，从而会导致正常组织器官的免疫病理损伤，即免疫相关不良反应。

免疫相关不良反应的发生率约为10–55%，可在治疗期间的任何时间甚至治疗结束后出现，最常发生在治疗的前3个月。基本上机体任何器官系统均可能发生免疫相关不良反应，其中以皮肤毒性、胃肠道毒性、心脏毒性、肝毒性以及内分泌系统毒性较为常见。皮肤毒性最为常见且最早出现，一般累及躯干和四肢，多数为轻到中度的皮疹最为多见；胃肠道不良反应位居第二位，常见的有腹泻、恶心、呕吐、腹痛等症状；肝脏不良反应一般较轻，主要表现为无症状的转氨酶升高，少数患者可出现黄疸；心脏毒性包括心肌炎、各种心率失常和心力衰竭等，患者会有胸闷、气短、心悸、活动耐量下降等症状；免疫相关肺炎的表现多不特异，可表现为呼吸道感染、持续性干咳、呼吸困难等；内分泌系统毒性，以甲状腺疾病多见，可为甲状腺功能亢进或者减低，垂体炎、糖尿病、肾上腺机能不全、性功能减低等较为少见；此外免疫检查点抑制剂还可能导致一些神经系统毒性。目前，由于多数免疫检查点抑制剂的用药间隔较长，患者用药间期多数为居家生活状态，因此患者及家属应关注于这些免疫相关不良反应症状的出现，及时发现及时就医处理。尽管多数免疫相关不良反应通过停药或应用激素可得到合理有效治疗，然而例如免疫相关肺炎、垂体炎、神经心脏毒性等不良反应会导致致死性后果，应给与充分关注。综上，使用免疫检查点抑制剂的患者应严格遵照医嘱定期复查，一则监测肿瘤的治疗或者复发情况，二则监测免疫相关不良反应的发生。

如何预测免疫检查点抑制的疗效、如何筛选免疫不良反应高风险患者、如何降低免疫检查点抑制耐药的发生、新免疫检查点的发现以及新型药物的研发等等问题，都需要临床和基础科学研究的进一步解答。肿瘤防治工作道阻且长，我们期待着科学的进步，为人类最终战胜肿瘤带来曙光。