前列腺健康指数对前列腺癌诊疗的临床应用研究

前列腺健康指数对前列腺癌诊疗的临床应用研究

徐然然

潍坊医学院 261053

随着社会老龄化不断加深，前列腺癌在全球有着巨大的发病率和死亡率，每年发病约100万例，死亡约25万例。前列腺癌属于常见的泌尿外科恶性肿瘤疾病，在中老年男性群体发病率较高，发病后会导致患者出现前列腺腺体压迫尿道症状，引发排尿困难，射精缺乏等，甚至侵及膀胱、精囊、血管神经束等，危害性极大，需尽早诊治[1-3]。前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）是目前公认的最有价值的前列腺肿瘤标志物，但其不具备肿瘤特异性，易受炎症、直肠、尿道内检查、尿潴留、前列腺体积增大等因素的影响，导致许多患者进行了不必要的前列腺穿刺活检。因此，临床上前列腺癌的筛查迫切需要一个更敏感、更特异的指标。前列腺特异性抗原同源异构体2（prostate-specificantigenisoform2，p2PSA）及其相关指标前列腺健康指数（prostatehealthindex，PHI）在前列腺癌诊断中具有较好的敏感性和特异性，因此逐渐受到关注[4-5]。

1. 预测病理分级

PCa的病理分级不同可能影响着临床医生对患者的诊疗策略的选择，术前预测PCa病理Gleason评分可以帮助临床医生做出更合理的临床决策，是主动监测还是选择更合适的手术方案。孙奎霞[1]研究中分析了p2PSA及其衍生指标%p2PSA和PHI在我国PCa患者术后病理分级中的预测价值，总体来看%p2PSA和PHI(AUC为0．770和0．760)预测高级别PCa(Gleason评分≥7)的AUC高于传统指标tPSA、fPSA和f/t，但是p2PSA的AUC值与传统指标比差别不大。Guazzoni等［6］最先开展相关研究，结果提示p2PSA及其衍生指标在预测前列腺癌最终病理分级和侵袭性时比现有指标更加精确。这一结果随后在Fossati等［7］开展的一项欧洲多中心的前瞻性研究被进一步证实，PHI表现尤其出色。

2. 前列腺癌患者的诊断
   1. 血清PHI在前列腺癌患者诊断中的价值

PSA同源异构体是f-PSA的组成部分，是由PSA同源异构体的前体被截断后形成不同前导肽而形成的[8-10]。含有2个氨基酸的p2PSA最受关注，在3种同源异构体中稳定性最佳[11]。p2PSA%是p2PSA与f-PSA的比值，PHI是综合了血清t-PSA、f-PSA和p2PSA水平的一个多因子综合指数。黄宜[12]将前列腺癌患者分为中分化腺癌组（Gleason评分≤7分，32例）和低/未分化癌组（Gleason评分>7分，18例），比较各项指标的差异。前列腺癌组年龄、t-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%和PHI与非前列腺癌组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。PHI、p2PSA%对前列腺癌的诊断价值优于f-PSA%和t-PSA。低/未分化癌组f-PSA、p2PSA、f-PSA%和PHI均高于中分化腺癌组（P<0.05），2个组之间p2PSA%及t-PSA差异均无统计学意义（P>0.05）。

Catalona等［13］进行的回顾性研究中发现，男性患者血清PSA水平在2～10μg/L时，%p2PSA比tPSA和fP-SA联合诊断具有更高的肿瘤特异性。王威［14］等发现相较于tPSA、fPSA、p2PSA、p2PSA%检测，PHI检测在直肠指检阴性、t-PSA为４-10ng/ml的患者中更有助于PCa诊断准确性的提高，并对PCa的恶性程度具有评估作。曹志彬［15］等发现PHI与前列腺癌侵袭呈现出明显正相关，能够有效检出PSA处于灰区的前列腺癌，具有较高临床诊断价值。潘良明等发现PHI诊断tPSA灰区PCa患者的诊断效能与准确性均较高，具有比tPSA,fPSA/tPSA和p2PSA更高的诊断价值。

2.2MiRNA-182和前列腺健康指数对PSA灰区前列腺癌患者的诊断价值

孟真等首次发现血浆MiRNA-182具有区分PSA灰区PCa患者与BPH患者的潜能，同时进一步证实了PHI在灰区PCa早期诊断和危险分层中价值，而二者联合应用可以进一步提高诊断效力。

2.3p2PSA及其衍生物联合NLR在前列腺癌诊断中作用的研究

张海燕等研究发现血清PSA＞10ng/ml时，p2PSA及其衍生物PHI及NLR对前列腺癌的诊断效能优于传统指标tPSA。p2PSA及其衍生物PHI、%p2PSA分别联合NLR能进一步提高前列腺癌的诊断价值，且优于p2PSA、PHI、%p2PSA、NLR等单一指标对诊断前列腺癌的价值。同时p2PSA及其衍生物PHI及NLR对前列腺癌的诊断效能优于传统指标tPSA。并且p2PSA、%p2PSA、PHI分别联合NLR也能进一步提高对侵袭性前列腺癌的诊断价值，优于单一指标p2PSA、%p2PSA、PHI、NLR对侵袭性前列腺癌的诊断价值。

2.4前列腺健康指数联合MRI在前列腺癌诊断中作用的研究

于华凡等研究发现PHI是预测MRI-TRUS融合靶向活检中PI-RADS≥3病变患者诊断前列腺癌的最佳生物标志物。如果Phicut-off值≥48.079，用youden指数计算，在4/5病灶缺失27.5%前列腺癌的患者中，可以避免高达52.8%的前列腺活检。为了尽量减少对前列腺癌的遗漏，使用PHI值，27.4%的病人可以避免活检。在这个水平上，2.0%的前列腺癌病例会被漏诊，敏感性和npv率分别为98.0%和87.5%。李飒英等研究采用3个MRSI／MRI指数（平均总健康指数，侵犯力指数和空间范围指数），对前列腺癌进行评估,指出MRS所提供的前列腺癌代谢改变的幅度和范围与PSA水平呈正相关尽管这种相关性仅存在于3个PSA组之间。MRI／MRSI所示的异常范围越大其侵犯能力越强PSA水平越高反之亦然。ZeyadR.Schwen等发现PHI和mpMRI可以用于准确预测我们低风险队列中AS患者的GR前列腺癌。

2.5血清PHI和尿PCA3联合检测评分对PSA灰区前列腺癌诊断价值

张振奇收集福建医科大学附属南平市第一医院2015-06-01至2017-07-31经病理确诊的103例tPSA灰区患者的临床资料。检测tPSA、fPSA、p2PSA和尿液PCA3基因表达，分别计算PHI及尿PCA3评分，并以前列腺穿刺活检作为前列腺癌确诊依据，建立PHI及尿PCA3评分的受试者工作特征曲线，分析PHI及尿PCA3评分单独检测及联合检测对前列腺癌患者早期诊断的应用价值。研究发现PHI及尿PCA3评分均可以作为前列腺癌诊断特异性肿瘤标志物，但两者联合检测并无协同作用。

3. 前列腺穿刺选择

目前明确前列腺占位性质的金标准仍为前列腺穿刺活检，但因属于有创检查，并不能用于前列腺癌的筛查，PSA作为代表性的前列腺癌血液学检查指标被全球范围内认可，但因其缺乏特异性，BPH患者也可出现PSA升高表现，为了减少不必要的穿刺检查，美国的Beckmancoulter公司推出了多参数风险预测模型前列腺健康指数PHI。PHI的主要临床应用是减少边界PSA水平的男性不必要的活检次数。根据所使用的截止点的不同，这一比例可以从15%到45%不等。除了减少不必要的数量活检，PHI的其他潜在用途包括预测根治性前列腺切除术后的生化复发和提高多parametricMRI的预测价值。于国鹏等研究发现PHI是DRE（-）且TRUS㈠前列腺穿刺队列的独立预测指标；以PHI为基础的多因素预测模型对前列腺癌具有最佳的预测效能；PHI可以在保持相对高敏感度的情况下，最大程度减少不必要的穿刺。李亦君等发现在PSA4～20μg/L且符合前列腺穿刺指征的就诊患者中，p2PSA和PHI能显著提高前列腺癌诊断的准确性，尤其是对于基层医院可作为前列腺癌辅助诊断新指标助力临床决策。蒋凯峰等发现在PSA轻度升高且没有明确病理结果时，PHI诊断前列腺癌的价值优于目前常用的tPSA，能更灵敏地预测前列腺癌，可作为前列腺癌的辅助诊断并在是否进行穿刺活检的选择上起到重要作用。刘妍等研究发现血清PHI检测在PCa诊断方面能够起到一定的辅助诊断作用，可以成为一种新型的可预测前列腺穿刺活检结果的检测方法。

4.结论

综上所述，PHI值作为一种新型前列腺癌肿瘤标志物其诊断价值已得到初步证实，且已被EAU、NCCN[32]纳入前列腺癌诊疗指南，2019年我国也将PHI值的应用（4-10ng/ml）写进了泌尿外科诊疗规范指南。在已发表的研究报告中，PHI值在前列腺癌早期诊断方面其诊断效能明显优于传统肿瘤标志物。在侵袭性高危前列腺癌诊断与不良预后、主动监测患者病理分级重新分类以及RP术后生化复发等方面的预测，PHI值应用价值也较高。除此之外，PHI值与多种诊断工具的联合诊断如mpMRI，前列腺癌抗原3等山西医科大学硕士学位论文17诊断工具，以及基于PHI值的前列腺癌风险评估模型，相关学者也进行了初步探索。但也需注意PHI值在前列腺癌的应用仍存在局限性。首先，成熟的多中心大样本量的研究数据仍然偏少，特定人群的检测阈值还未能建立；其次对于前列腺癌不良预后特征、RP术后BCR的预测表现以及低风险前列腺癌在AS病理分级重新分类的预测表现其研究数量仍较少，仍需更多研究数据支持PHI值在上述方面的应用；最后，PHI与其他诊断工具的组合诊断以及基于PHI值的前列腺癌风险评估模型仍处于初步探索阶段，更全面的前列腺癌诊断策略仍需进一步研究数据支持，从而进一步为泌尿外科医师在诊断前列腺癌方面提供帮助。

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