化学合成原料药加氢反应自动化控制

化学合成原料药加氢反应自动化控制

陈荣

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摘要：中国是原料药生产大国，而非无菌化学原料药占有相当大的比例，且有相当多的原料药出口到美、欧、日等发达国家。随着2017年中国加入了人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）组织以来，中国也相继出台了相关药品法规和指南，从而为中国的原料药走向世界奠定了扎实的基础，为药品注册申报和生产技术接轨减少了法律壁垒，同时也对中国的原料药生产企业提出了更高的技术和管理要求。化学合成是原料药生产的主要方式之一，通常是起始原料和其他化合物经过若干步骤的化学反应得到特定化学结构的原料药，如缩合、取代、氧化、还原等，然后经过精制、离心、干燥得到最后的原料药产品，化学合成类的中间体和粗品在一般生产区进行，精制、离心、干燥和包装在D级洁净区进行。工艺验证是为了证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。有效的工艺验证对持续稳定的保证产品质量有非常重要贡献。基于此，本篇文章对化学合成原料药加氢反应自动化控制进行研究，以供参考。

关键词：化学合成原料药；加氢反应；自动化控制

引言

化学药品原料药行业作为我国制药业的战略支柱之一。指的是指工业生产中各种化学原料在一定条件下通过化学反应得到具有一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各种指标的原料药生产方法。经过几十年的发展，已经形成了完整的产业体系。随着我国工业化水平的不断发展，原料药行业也不断升级，整个行业朝着更为安全、环保和自动化，智能化方向发展，然而，由于制药行业的自身特点，很多企业不可避免地存在着品种多、规模小、生产工艺多变的特点，单品种生产线并不适合，多功能生产车间因其适用性广，操作灵活，很容易实现多品种之间的切换生产。因此多功能生产车间依然扮演着极其重要的角色。随着安全、环保等法规的不断提高，对多功能生产车间设计也提出了新的挑战。设计的优劣，对原料药厂家的生产至关重要。而车间布置是工艺设计中的重要部分，只有合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。

1化学合成原料药车间的工艺布局要求

工艺布局需要综合考虑安全、环保、经济、操作方便等因素，实现人、物分流；部分操作间的地、墙面应考虑防污、防腐蚀；根据物料性质和工艺要求，选择不同材质的设备；应尽量利用厂房的自然通风、自然采光；相似岗位集中布置，便于操作、维修保养等；最终的结晶、过滤、干燥、内包装岗位，需严格按照现行版GMP的要求设计；车间布局还要满足各种设备的安装、更换及维修保养所符合要求的；最好能够预留一个相应的备用区，为将来可能的扩建调整工艺流程做准备。

2化学原料药生产过程中的质量风险因素

2.1人员风险因素

质量和生产操作人员流动性较大，人员数量不足、人员技术水平不高；质量和生产管理人员职责分工不够明确，质量或生产过分干涉对方工作，企业负责人干涉质量管理人员行使质量管理职责；培训制度未按照实际落实、培训内容不具备实操性、培训档案管理不规范，关键岗位人员，例如：质量检验人员、质量保证人员、生产操作人员、维修工、电工的培训考核不及时，部分仓储、质检、生产操作及管理等方面人员不熟悉《药品生产质量管理规范》(以下简称“GMP”)要求，岗位操作不熟练。

2.2物料风险因素

对于关键物料，未对供应商进行现场审计，审计报告内容不全面，缺少审计人员意见，评估证明材料不完整，供应商资料变更后未及时更新；物料验收、存储、发放过程中未按照仓库管理规定执行，执行过程中出现纰漏，储存原辅料、包材的货位卡填写有误，例如：内容不完整、填写不规范，导致物料管理混乱，追踪不到位；对于暂存在车间的物料、包材未按照规定进行发放、使用、回收；生产过程中产生的副产物、中间体、等未纳入物料管理。

2.3环境风险因素

车间、检验室、仓库等环境不整洁，面积偏小，与生产/检验规模不适应；对于公用的水、空调系统，未按照规定或未进行维护保养、清洁，相关记录不符合管理规定，内容不完整；不同操作间的静压差不符合规定，无压差指示装置，不同相邻区域之间压差未记录。部分操作间无状态标志，或标志内容不全，不能反映生产前后实际过程；生产清场不彻底，已清洁设备内表面留有粉末、溶液残留；清场合格证填写不规范、不完整。对于特殊的作业空间未进行合理配置，例如：仓库未安装温湿度记录仪器，记录仪器未定期校验，温湿度记录出现异常，未记录原因和采取解救措施；称量、气流粉碎等产生粉尘较大的车间，无除尘、防止粉尘扩散的相关措施。

3化学合成原料药加氢反应自动化控制研究

3.1首次置换控制

化学合成原料药加氢反应广泛使用甲醇、乙醇等化学品做溶剂，易燃易爆,如遇静电起火，容易产生火灾危险。在加料前需用氮气惰化反应釜，用隔绝氧气的方法避免加料过程的火灾风险。同时，反应釜上设置在线氧气检测仪AT-01对反应釜氧含量进行实时监测，重复氮气置换过程直至氧含量低于2%，加料前一般需要进行3次置换操作。首次置换控制顺控过程:首先关闭反应釜所有控制阀;再打开真空阀XV-13，当反应釜压力PT-02测量真空度达到-0.08MPa~-0.06MPa时，关闭真空阀XV-13;然后打开氮气进料控制阀XV-10，当压力达到0.01MPa时，关闭氮气进料控制阀XV-10,重复上述过程3次。根.据反应釜内氧气含量检测AT-01,判定置换程序是否结束。如果不达标，继续置换直到检测到的氧气浓度达标。此顺控控制过程中需要注意，确保反应釜其他控制阀关闭，控制阀关状态反馈信号到位，避免外界或空管道中的空气被吸人反应釜中。

3.2降压置换控制

化学合成原料药反应完成后，需要降压、氮气置换后才能卸料，降压置换时用氮气进行置换，通常置换3次。降压置换控制顺控过程:打开氮气阀XV-11稀释氢气的浓度，打开工艺排空阀XV-12,通过反应釜压力变化控制工艺排空阀PV-02氢气的泄放速度，当反应釜压力达到0.02MPa时，降压完成。氮气置换步骤与首次置换控制类似，关闭排空阀XV-12，然后打开真空阀XV-13,当反应釜压力PT-02降到-0.08MPa~-0.06MPa时，关闭真空阀XV-13和氮气阀XV-11;再打开加氮气控制阀XV-10至反应釜压力0.01MPa。重复氮气置换操作3次,降压置换控制完成。

3.3DCS联锁

化学合成原料药氢化反应一般根据HAZOP分析设置DCS系统的联锁，其中包括公用工程系统的DCS联锁和反应釜的DCS联锁。公用工程的DCS联锁主要包括氮气主管压力低、氢气压力低、仪表空气压力低时，立刻终止反应的进程。反应釜的DCS联锁包括温度联锁、压力联锁、液位联锁和搅拌联锁。

结束语

原料药加氢反应自动化控制的工艺验证是有效执行GMP法规的方式之一，质量是设计和生产出来的，所以在化学合成原料药加氢反应自动化控制过程中，对验证有非常大的帮助。不管原料药工艺验证的周期有多长，生产步骤有多复杂，只要在工艺验证过程中合理安排时间，充分调动人员的积极主动性，把控各个风险点，就能有效的完成原料药工艺验证工作。

参考文献

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