浅议创新药物研发三要素

浅议创新药物研发三要素

童艳霞 宗悦喜

浙江尖峰药业有限公司，浙江 金华 321000

【摘要】当前，我国医改政策不断推进，创新药物具有良好的发展趋势，如MAH、集中带量采购、药品加速审评审批等政策，均促进创新药的发展。创新药在研发过程中的主要挑战包括降低研发成本、提高研发效率，本文将浅析创新药物研发三药物，为实践应用提供理论依据。

关键词：创新药物；研发；三要素；

当前，人们的生活方式与居住环境发生变化，退行性疾病、糖尿病、肿瘤等复杂性疾病发生率增多，新药研发难度也随之增加，体现于研发费用与研发周期两方面。新药开发是投资大、周期长、风险高的高科技产业。药品从最初发现到上市，再到进入诊所，都必须经过大量严格的数据检查，以使患者受益于生存。据报道[1]，在2014年，创新药物的研发费用高达12亿美元，研发周期约12-15年；在2017年，新药的研发成本高达15.4亿美元。新药开发通常由五个阶段组成:研究计划和新化合物制备阶段、药物临床前研究阶段、药物临床研究阶段、药物申报批准阶段、新药监测阶段。近年来，随着基因组学、蛋白质组学、生物信息学、高通量高含量筛选、大规模数据采集等现代分子生物学的飞速发展，人工智能(AI)、产业政策和资本市场的大力支持等高科技的出现，新药开发已成为前所未有的评论和制药公司需要投入更多的资金、人力和物力，生产类似以前的“一流”药品。新药开发面临高成本低收益的双重困境。由此可见，新药研发所面临的挑战主要为研发成本如何降低、研发效率如何提高。创新药物在研发过程中涉及到基础、应用、临床等方面，可主要概括于实验药物、受试者与试验设计和流程三方面。本研究将以上述三要素综述创新药物的发展。

1、生物制剂与新分子实体

创新药物由两大类组成，即基于已知靶点的二类新药、基于全新靶点的原创药物。同时，该药物也可依据组分构成进行划分，分别为新分子实体、生物制剂。

创新药物的研发过程包含两阶段，即临床前研究、临床研究。新分子实体药物在临床前研究内容包括发现先导化合物，系统研究该先导化合物的药理活性、作用机理等[2]。当先导化合物有关研究结果满足临床研究标准以后，由药物监管部门进行批准，在批准完成后开展临床研究。相关研究[3]指出，每5千-1万中化合物中能够临床前研究的化合物约250种，被批准开展临床研究的化合物约4种。可见化合物筛选的成功率较低，这就是的临床前研究的成本、时间增加。一般情况下，原创药物的成本明显高于二类新药的成本。临床前研究过程中，人们往往将靶点视为药物作用对象。对着临床研究的深入，临床学者们发现，单纯针对药物潜在药靶进行研究不利于发现原创药，需要以更深刻、更广泛的事业去寻找创新药物，如临床所提出的免疫检查点及对应机制。

美国NIH提出转化医学定义，推动了基础研究向临床应用的及时转化，并以此为基础发起系列研究计划，如“从试验台到病床”计划。创新药物在研发过程中所涉及的因素较多，因此，应当重视基础研究管理，促进创新药物研发。

2、生物标志物

创新药物研发的主要任务之一是合理选择受试者与评估药物相应，其中生物标志物被视为有效手段之一。阿斯利康企业曾针对表皮生长因子受体开展研究，研发了吉非替尼，被发现可用于治疗携带EGFR基因第19号外显子突变的肺癌患者[4]。由此可见，生物标志物能够明确药受试者群体，还可排除易产生药物不良反应人群。近年来，人们进入到精准医学时代，临床在疾病的治疗中提出了个性化治疗理念，这就使得生物标志物的重要性更加突出。个体遗传性差异受到基因突变的影响，同时还与基因组序列多态性相关，如单核苷酸多态性。研究指出，转录因子PPARγ结合序列的强弱取决于SNP，继而引起抗糖尿病药物在不同SNP携带者中的药物相应存在差异。可见，SNP属于重要生物标志物。在人体基因组中，SNP数量高达百万，研究者将其视为“全基因组关联分析”技术，以基因水平发现病理或生理相关SNP。

药效评估的重要指标是临床重点。由于临床在确定临床终点时存在可操作性差的现象，抗肿瘤药物生存期获取时间长或者很难获取，因此，研究者可选择肿瘤影响变化作为终点评价指标。大量研究证实了，这种替代终点能够有效降低新药的研发成本，提高新药的研发效率。

3、临床试验设计与流程

创新药物在研发时需经历三个阶段，分别是I期临床试验、II期临床试验、III期临床试验[5]。I期临床试验是以正常人群作为样本开展药代动力学与安全性试验。当药物完成I期临床试验后，进入II期临床试验，对目标适应症人群安全性与治疗作用初步评价，结合实际情况制定II期临床试验方案。II期临床试验是增大适应症样本，进一步对药物安全性与治疗作用进行验证。创新药物的研发过程中，以上三期临床试验成本最高，往往需多名患者参与，且试验时间长，约6-7年。可见临床应当改革临床试验设计与流程。

美国FDA设计了“无缝临床试验”方案，其特点如下所示：其一，整合I期与II期a临床试验，试验在开始时不仅仅评价药物安全性与人体代谢，还应当评估药效关系与药物剂量，因此此阶段便需要招募患者与健康者作为样本；其二，整合IIb期和III期临床试验，密切关注IIb期试验情况，结合进展选取最佳相应组与治疗剂量，及时开展III期研究。无缝临床试验属于连续临床试验，相比于传统临床实验法，参与研究的数量减少，且能够在早期发现药物失败的影响因素，并及时中止，降低失败发生概率

[6]。

4、总结

从新药研发的几个方面来看，可以强调以下几点。1)在目标筛选和检测方面，AI可以通过深度研究技术快速检测隐药与疾病、疾病、基因之间的联系，从而缩短目标检测周期。2)合成化学化合物时，AI可以模拟小分子化合物的药学性质，选择最佳模拟化合物在较短的时间内进行合成实验，从而大大加快化学合成路线的设计，降低运行成本。创新药物的研发是以患者、药物作为核心要素，而试验设计与流程也具有重要作用。因此，学者们不仅应当充分利用新方法与新技术，还应当不断完善临床试验管理模式与设计方法，以期降低新药研发的成本，提高效率。

参考文献：

[1] 班娜,曹世奎. 中国创新药物研发现状[J]. 应用化学,2022,39(5):857-858.

[2] 周玥,张心苑,毛雪石.机器学习在创新药物研发中的应用进展[J].医学信息学杂志,2020,41(08):25-28+47.

[3] 牛征,张轩语,付敏,等. 中药防治肺动脉高压研究现状及创新药物研发[J]. 世界科学技术-中医药现代化,2021,23(3):856-865.

[4] 颜建周,朱佳文,陈燕芸,等. 日本创新药物研发激励政策研究及对我国的启示——基于武田制药公司的实证研究[J]. 中国新药杂志,2021,30(13):1153-1159.

[5] 郑明月,蒋华良. 高价值数据挖掘与人工智能技术加速创新药物研发[J]. 药学进展,2021,45(7):481-483.

[6] 李炎坤,李向华,艾友良,等. 基于药物研发过程链的创新型实验教学体系的探索与实践[J]. 当代教育实践与教学研究（电子刊）,2021(13):246-247.