免疫检查点抑制剂所致甲状腺不良反应的预测

免疫检查点抑制剂所致甲状腺不良反应的预测

韩后松

山东第一医科大学第二附属医院271000

【摘要】甲状腺功能障碍是在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，简称ICI）治疗中最常见的不良行为之一,其机制未彻底明确。临床医生特别需要提高对ICI有关甲状腺不良反应的了解。本文将回顾相关文献,并概括总结了ICI有关的甲状腺功能障碍研究现状。

【关键词】免疫检查点抑制剂；甲状腺不良反应；研究现状

1 概述

免疫检查点分子主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated anti-gen-4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白-1(programmedcell death protein-l,PD-1)。CTLA-4属于免疫球蛋白超家族。其配体是CD86（B7-2）和CD80（B7-1）。它在激活的CD4+/CD8+T细胞表面表达，在免疫反应的起始阶段发挥作用。它可以减少T细胞的激活并介导抑制性Treg功能。PD-1是CD28超家族的成员，在活化的T细胞、B细胞、单核细胞等上表达，并在免疫反应的效应阶段发挥作用。PD-1及其配体PD-L1可以抑制T细胞的激活和杀伤功能。

2 分类

与ICPis相关的甲状腺功能异常通常包括：①原发性甲状腺功能亢进（临床或亚临床）：可由Graves病或甲状腺炎引起；②原发性甲状腺功能减退（临床或亚临床）：这是最常见的与ICPis相关的甲状腺不良反应；③甲状腺炎：首先是短暂的甲状腺毒症，随后是甲状腺毒症的消退或发展为甲状腺功能减退。

3 ICI相关甲状腺功能障碍的发病机制

在正常的生理条件下，身体会诱导T细胞衰竭，并通过PD-1/PD-LI轴和CTLA-4途径抑制T细胞的激活，维持免疫平衡，防止自身免疫损伤。ICI相关的甲状腺功能障碍的发病机制尚不清楚。当前研究中提出的有限数据揭示了一些可能的机制，包括基因多态性和表型变化、T细胞介导的甲状腺毒性以及甲状腺自身抗体对甲状腺组织的破坏。

3.1 免疫检查点基因多态性与HLA免疫表型变化 研究表明，CTLA-4基因单核苷酸多态性（CT60、jo31、jo30、49A/g）和PD-L1基因的多态性与自身免疫性内分泌疾病有关，如自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病和阿狄森氏病。PD-1基因的一种多态性与1型糖尿病有关。然而，与ICI相关的甲状腺功能障碍与上述自身免疫性疾病类似。目前，缺乏关于免疫检查点基因多态性与ICI相关的甲状腺功能障碍风险之间的研究。未来需要进行大规模的全基因组分析和研究。

CD14+单核细胞上HLA-DR分子的表达水平与免疫调节密切相关。在各种实体瘤中，CD14+HLA-DR(-/low)单核细胞的比例明显增加。它通过抑制T细胞增殖和促进Treg产生，是肿瘤启动和免疫逃避的机制之一。Delivanis等人发现，pembrolizumab相关的甲状腺炎患者外周血中CD14+HLA-DR(-/low)单核细胞的比例明显减少，而非ICI引起的自身免疫性甲状腺疾病患者外周血中CD14+HLA-DR(-/low)单核细胞的比例与健康人的比例相当。总之，CD14+HLA-DR(-/low)单核细胞比例下降是ICI相关的甲状腺不良事件的机制之一，具体的信号通路需要进一步研究。

3.2 T细胞介导毒性 自身免疫性甲状腺疾病的主要发病机制是甲状腺抗原暴露和由T细胞发起的甲状腺组织破坏。暴露于正常细胞和肿瘤细胞共有的抗原，可以触发ICI。在以前2例由纳武利尤单抗诱发的致命心肌炎中，心肌活检显示有大量CD4+和CD8T细胞浸润，1名患者的心肌和肿瘤中有同源性T细胞克隆。假设这些T细胞可能对心肌正常组织和肿瘤组织中的共同抗原产生反应。ICI可激活T细胞，促进T细胞介导的抗肿瘤作用，但也可能促进T细胞对宿主组织的活性。据报道，一名ICI相关的甲状腺炎患者接受了甲状腺打孔活检，并有大量淋巴细胞浸润。然而，并没有进一步分析这是否是与肿瘤组织中相同的T细胞克隆。

3.3甲状腺自 身抗体甲状腺自 身抗体主要包括甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseanti-body, TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TG-Ab)及促甲状腺激素受体抗体(thyr-otropin receptor antibody,TR-Ab)，是Graves病和桥本甲亢等自身免疫性甲状腺疾病的特异标志物。许多研究表明，TPO-Ab和TG-Ab滴度随着ICI相关的甲状腺不良事件而增加，而与TR-Ab没有相关性。然而，目前还不清楚ICI治疗前基线TPO-Ab和TG-Ab滴度的增加是否会增加甲状腺不良事件的风险。Maekura等人的研究表明，在基线TPO-Ab阳性亚组中，44%的患者在Nivolumab治疗后出现甲状腺不良反应；在基线TPO-Ab阴性亚组中，只有2%的患者出现甲状腺不良反应。在使用Nivolumab治疗后，56%的基线TG-Ab阳性患者出现了甲状腺不良事件，而基线TG-Ab阴性患者在Nivolumab治疗后没有出现甲状腺不良事件。在Pembrolizumab研究中，Osorio等人也得出了类似的结论：80%的基线TPO-Ab或TG-Ab阳性的患者会出现甲状腺不良事件；在基线TPO-Ab或TG-Ab阴性的患者中，只有8%在治疗后出现甲状腺不良反应。TPO-Ab或TG-Ab是自身免疫性甲状腺疾病的特殊标志物。上述研究表明，ICI相关的甲状腺功能障碍和自身免疫性甲状腺疾病可能有类似的发病机制。用ICI治疗后接触甲状腺抗原会导致破坏性甲状腺炎，从而导致甲状腺抗体增加。然而，在Yano等人进行的一项日本人群研究中，没有发现TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab与ICI引起的甲状腺功能障碍有关。该论文还推测，分析与ICI相关的甲状腺功能障碍可能与甲状腺自身抗体无关，但可能与辅助T淋巴细胞的优势Th2亚群转变为优势Th1亚群有关。需要更多的研究来确认和证明这一点。

4 ICI相关甲状腺功能障碍与免疫治疗预后的关系

在KEYNOTE-001(NCT01295827)研究中，Osorio等人观察到非小细胞肺癌和甲状腺功能障碍患者的生存期明显长于甲状腺功能正常的患者(HR=0.29，95%CI:0.09-0.94，P=0.04)；PFS没有明显差异。Peiro等人还发现，有甲状腺功能障碍的患者的OS明显延长(HR=0.4,95%CI:0.17-0.94,P=0.035)。这些都是小样本数据，需要一个大的临床样本来进一步证实这种关联。

5 ICI相关甲状腺功能障碍的临床转归及管理

所有接受ICI治疗的患者应定期进行甲状腺功能检查。如果基线值异常，应在ICI之前咨询内分泌科以确定原因。ICI诱导的免疫功能紊乱破坏了甲状腺功能，大多数患者没有明显的临床症状，少数患者出现非特异性症状，如疲劳。大多数患者在实验室检查中只有甲状腺激素水平异常，甲状腺功能障碍的程度很少超过2度。国外免疫疗法毒性管理指南建议每4-6周监测一次患者的甲状腺功能。如果甲状腺功能不正常，应改善甲状腺自身抗体。1级甲状腺功能紊乱不需要治疗，可以继续使用ICI治疗。2度甲状腺功能障碍：使用糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg体重或其他同等激素）。2度甲状腺功能减退症应采用甲状腺激素替代疗法（起始剂量为1.6µG/kg体重），6-8周后应重新检测甲状腺功能。2度甲状腺功能亢进症如果有症状，应使用β-受体阻滞剂治疗，滴定到心率<90 bpm，并每2-3周重新检测一次甲状腺功能。如果3-4度甲状腺功能异常，应停用ICI并住院治疗。大多数与ICI相关的甲状腺功能障碍是暂时性的不良事件，大多数患者在治疗后能够完全康复。

6 总结与展望

2018年ICI治疗性药物在中国上市后，其应用逐渐增多，取得了良好的效果。然而，也有一些与免疫有关的不良事件的报道，特别是甲状腺不良反应。必须通过肿瘤学和内分泌学专家等多学科合作，加强对ICI相关的甲状腺不良反应的了解、及时发现和治疗，并对患者进行综合管理。目前，关于ICI相关的甲状腺功能障碍的机制研究很少，ICI诱导的甲状腺功能障碍的详细发病机制也不清楚。需要进一步研究和探索，以确定相关的生物标志物和风险预测因素，以减少ICI相关的甲状腺毒性的风险。

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作者简介：韩后松1993-12男山东省济南市汉族本科住院医师山东第一医科大学第二附属医院研究方向:肿瘤综合治疗