阴道内尤文氏肉瘤伴多发转移1例并文献复习

阴道内尤文氏肉瘤伴多发转移1例并文献复习

崔平

浙江大学医学院附属第四医院，浙江 义乌 322000

尤文氏肉瘤是一种起源于神经外胚层细胞的恶性小圆细胞肿瘤，骨外尤文氏肉瘤( extrasketal Ewings sarcoma，EES) 是一种罕有的软组织恶性肿瘤，其同样来源于神经外胚层，故临床又称为外周原发性神经外胚层瘤( peripheral primitive neuroectodermal tumor，PNET) 。Ewing[1]在1921年首次报道了骨尤文氏肉瘤，男女比例约 1. 5 ：1[2]。20% － 30% 的尤文氏肉瘤患者刚发现时已有远处转移[3-4]，骨外尤文氏肉瘤多见于青少年，侵袭性较高，可出现于肢体末端和躯干等不同的部位。目前统计资料中未见关于其发病率的统计，但临床中每 100 例尤文氏肉瘤中约有 10 － 13例会发生骨外尤文氏肉瘤[5]，但是泌尿生殖系统的尤文肉瘤却非常罕见。本文介绍1例阴道内尤文氏肉瘤伴多发转移的病例。

1.病案摘要

患者28岁，因“停经2月余”就诊于浙江大学附属第四医院，妇检：阴道右后壁触及8*6*6cm肿块，质硬，不活动，无压痛，超声提示：双层内膜厚0.83cm，阴道壁见大小约7.49*6.29*5.79cm低回声团，内回声不均，可见点状血流信号。盆底MRI增强提示：盆底见团片状异常信号影，界清，呈等T1混杂信号影，DWI呈不均匀高信号，阴道向左前方推压移位明显，局部分界不清。盆腔内未见肿大淋巴结。盆底占位与右后壁紧贴，分界不清，倾向恶性肿瘤，肿瘤标志物结果未见明显异常。患者口服黄体酮胶囊后月经来潮。排除手术禁忌后行经阴道阴道壁肿物切除术，术中见：阴道壁肿物与阴道黏膜无明显界限，阴道壁肿物大小约9*7*6cm，质脆，破碎状，灰白色，术中冰冻提示：（阴道壁）小圆细胞恶性肿瘤，伴大片坏死，送常规石蜡病理。术后病理回报：肿块镜检示纤维血管组织间肿瘤细胞呈巢团状，片状弥漫浸润性生长，细胞核深染异型，易见核分裂像。病理诊断：(阴道壁)高度恶性小圆细胞肿瘤，PNET/Ewing肉瘤可能。患者术后恢复良好，随后至上海复旦肿瘤附属医院加做免疫组化：CD99（+）、NKX2.2（+）、Syn（散在+）、Bcl-2（+）；分子病理：FISH法检测t（22q12）（EWSR1）：（+）即有EWSR1基因相关易位。（注：70%肿瘤细胞内可见红绿分离信号），诊断符合尤文氏肉瘤，完善PET-CT提示：a.阴道恶性肿瘤术后，现右侧盆底不规则软组织肿块，考虑转移，肿瘤侵犯阴道右侧壁右侧闭孔内肌；b.转移至右肺门及纵隔淋巴结（2R 4R区）；c.右肺上叶尖段后胸膜下区不规则软组织密度结节，边缘光整，考虑肺内转移；d.右侧第10肋骨腋侧节段性骨质破坏、左髂骨局部骨质溶骨性骨质破坏，局部骨皮质不连续，考虑骨转移；e.左肾外缘见一等密度结节，考虑肾转移。

考虑病灶已广泛转移，遂建议VCD/IE方案交替化疗8次，每3周一次。具体化疗过程：2021-7-1行VCD方案化疗第1周期：长春地辛 4mg，环磷酰胺1.8g，多柔比星脂质体 40mg，同时美司钠600mg（环磷酰胺0h、4h、8h使用），经过顺利。2021-7-28行IE方案化疗第2周期，具体为:异环磷酰胺2.5g，d1~d5，依托泊苷140mg，d1~d5。两个化疗周期结束后复查骨盆CT平扫示：左侧髂骨斑片状骨质破坏，右侧第10肋骨骨质破坏；复查全腹部CT增强示：盆底肿块术后改变，右侧盆底软组织结节影（2.1×1.1cm），左肾外缘结节灶（0.9×0.8cm）。评估总体疗效PR，遂2021-8-18行第3周期VCD方案化疗：长春地辛 4mg，环磷酰胺1.8g，表柔比星150mg，同时美司钠600mg（环磷酰胺0h、4h、8h使用），过程顺利。2021-9-8行第4周期IE方案化疗：异环磷酰胺2.5g，d1~d5，依托泊苷140mg，d1~d5。2021-9-30行第5周期VCD方案化疗：长春地辛 4mg，环磷酰胺1.8g，表柔比星150mg，同时美司钠600mg（环磷酰胺0h、4h、8h使用），定期予伊班膦酸钠抑制骨破坏。2021-10-16复查盆腔MRI增强示：右侧盆底软组织结节（1.3×0.6cm）较前缩小，右肾低强化结节灶较前相仿，疗效PR，2021-10-23行第6周期IE方案化疗：异环磷酰胺2.5g，d1~d5，依托泊苷140mg，d2~d5。2021-11-15行第7周期VCD方案化疗：长春地辛 4mg，环磷酰胺1.8g，多柔比星脂质体 40mg，同时美司钠600mg（环磷酰胺0h、4h、8h使用），予伊班膦酸钠抑制骨破坏。2021-12-13行第8周期IE方案化疗，予减量：异环磷酰胺2.0g，d1~d5，依托泊苷110mg，d1~d5，辅以止吐、护肝等治疗，并予伊班膦酸钠抑制骨破坏。2022-2-28复查全腹部增强CT示右侧盆底软组织结节范围约1.4×0.6cm，左肾结节大小约0.8×0.8cm，较前均无明显变化，同时左侧髂骨骨质改变，右侧第10肋骨骨质密度增高。2022-4-13行颅脑MRI平扫示：右侧小脑半球、左侧大脑半球多发占位，考虑转移，最大病灶位于左侧颞叶约3.0×2.4cm。考虑病情进展，遂2022-4-21开始行替莫唑胺联合伊立替康二线抗肿瘤治疗，具体：伊立替康190mg静滴（每两周一次），替莫唑胺300mg（每日一次连续口服5天，每月重复一次），5月14日开始出现阵发性头部胀痛伴耳鸣及呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射性，无视物模糊等不适，当然入院后予甘露醇静滴降颅压及止吐镇痛等对症治疗，5-20复查颅脑增强MRI示颅内多发转移灶，与4-13MRI平扫比较，病灶明显增大且部分为新发，考虑病情进展迅速，抗肿瘤药物作用有限，遂建议患者出院后至外院放疗。

2.讨论

骨外尤文氏肉瘤通常是快速生长的深部软组织肿块，伴或不伴有疼痛，肿块大小约为5-10cm，常见的发病部位包括椎旁区、下肢、胸壁软组织、腹膜后、骨盆及臀部，肺部为最常见的转移部位。由于外阴及阴道Ewing肉瘤病例稀少，文献回顾至今只有38例外阴Ewing肉瘤，15例阴道Ewing肉瘤[6]，因此目前尚无诊治此类肿瘤的指南。外阴Ewing肉瘤确诊的38例患者大多数是年轻人（平均年龄<30岁），最小和最大的年龄分别为3岁和87岁，阴道Ewing肉瘤确诊的15例患者年龄在12-54岁之间。外阴Ewing肉瘤可表现为快速增大的囊性肿块或带蒂实性肿块，多生长于大小阴唇或阴蒂，也可表现为溃疡，偶有腹股沟淋巴结肿大。因此体格检查是必不可少的，特别需注意淋巴结有无肿大，在局部晚期病例中，需MRI及CT检查。外阴Ewing肉瘤需与之相鉴别的疾病通常包括：生殖器疱疹，软下疳，横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤以及其他肿瘤的转移[7]。阴道Ewing肉瘤可能导致阴道出血及阴道肿物，因此诊断应与宫颈妊娠、平滑肌瘤或脂肪瘤等相鉴别。本例患者为年轻女性，因“停经2月余”行妇科检查时偶然发现无痛性阴道壁肿物，进一步完善MRI检查后更倾向为阴道恶性肿瘤，故而临床虽罕见此类疾病，但阴道肿物在排除其它诊断后也需考虑到阴道Ewing肉瘤可能。

PNET/Ewing肉瘤的影像学表现通常为多血管性软组织肿块，伴有坏死或出血区域，可毗邻邻近骨，但不累及骨髓腔，多达25%的病例会出现钙化反应[8]。超声下表现为低回声包块，这可能由于肿块坏死、出血及钙化而具有异质性，CT常表现为等密度肿块影，边界不清晰或浸润，并伴有一定程度的边缘强化，MRI可表现为不均匀增强肿块，其内可见“蛇形”血管穿过，病变也可能被假包膜所包围。当骨外尤文氏肉瘤与骨尤文氏肉瘤相鉴别时，后者病变是由骨髓向周围浸润扩散，通常侵入骨膜后形成 “葱皮状 ”骨膜反应或者是放射状针骨，影像学上可表现为骨髓腔边界不清的“斑点状”骨质破坏以及骨皮质“花边状”缺损等，X射线即可对大多数病例作出诊断；CT或MRI提示病灶内部及边缘在增强扫描后呈中等不均匀强化。骨尤文氏肉瘤以骨髓为中心，“葱皮状”骨膜反应为其特点有助于诊断。

病理组织学上这些肿瘤细胞通常界限清楚，显示为小圆形的蓝色细胞，细胞核深染异型，易见核分裂像，细胞内含有少量透明或嗜酸性细胞质，有时混合在纤维间质中，其中坏死和出血并不少见，在许多病例中早期就已累及邻近软组织。从免疫组化角度来看，CD99可能在97%以上的PNET或骨外Ewing肉瘤病例中表达阳性[9]，CD20及CD15则缺乏表达。与其他类型的癌症不同的是，细胞角蛋白(AE1/AE3)在Merkel细胞癌和小细胞肺癌中表达阳性，而在Ewing肉瘤和恶性黑色素瘤中很少表达阳性。细胞角蛋白20(CK20)在Merkel细胞癌中表达阳性，但在小细胞肺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤和Ewing肉瘤中表达阴性。细胞角蛋白7(CK7)在小细胞肺癌中表达阳性，但在Merkel细胞癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤和尤文氏肉瘤中表达阴性，这些免疫学特征有利于PNET/Ewing肉瘤与其它恶性肿瘤相鉴别。从遗传特性来看，PNET/Ewing肉瘤表现出染色体异常t（11；22）(q24；q12)易位，这涉及到EWSR1基因与编码EWS/FLI融合蛋白的FLI-1基因的结合。这种易位对于确认罕见肿瘤（PNET或骨外Ewing肉瘤）的诊断至关重要。本例患者分子遗传学证实t（22q12）（EWSR1）：（+）即有EWSR1基因相关易位，故诊断阴道内尤文氏肉瘤。

考虑到骨外尤文氏肉瘤的罕见性，目前还没有关于治疗的指南，其治疗可依据骨尤文氏肉瘤，治疗通常需要多学科相结合。推荐的治疗方法包括手术、放疗和全身化疗。2019版美国国立癌症综合网络推荐的治疗模式是以系统化疗为基础的局部治疗，目前临床上主要使用的化疗药物同骨尤文氏肉瘤，如长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，放线菌素-D，异环磷酰胺和依托泊苷。若新辅助化疗后，肿瘤有充足的切缘即可选择广泛切除；肿瘤位于躯干且切缘不足的病例则选择根治性放疗，也就是说根治性放疗适用于无法达到足够切除边缘的病人[10]。本例患者术前检查未见转移病灶，术后短时间内行PET-CT提示病灶已复发转移，遂予8次周期性姑息化疗后评估多处病灶较前缩小甚至消失，但患者未生育，此后行全子宫切除术能否改善预后尚未明确。患者化疗结束后定期复查，病灶未见明显增大，今年4月份行颅脑MRI检查时发现右侧小脑半球及左侧大脑半球已多发转移灶，再次行替莫唑胺联合伊立替康二线抗肿瘤治疗，但病情进展迅速且出现颅内压增高相关症状，遂症状部分缓解后至外院行放疗。Ewing肉瘤是预后很差的恶性肿瘤，若发生盆腔转移则预示预后不良，尤其是发生远处转移的病例。因此鉴于这种疾病的罕见性，很难评论其长期生存和复发率。

虽然PNET和骨外Ewing肉瘤是非常罕见的肿瘤，但临床工作中在对妇科肿瘤进行鉴别诊断时应予以考虑，其影像学特征虽没有特异性，但它们提示肿瘤具有侵袭性且快速增殖，这应促使临床医生获得早期活检以明确诊断，诊断上应使用组织学和免疫组化进行分析，并应通过分子技术进行确认。

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