幽门螺杆菌感染导致胃癌的可能机制

幽门螺杆菌感染导致胃癌的可能机制

邓博方, 霍雨艳＊

山东协和学院   山东 济南   250109

[摘要]幽门螺杆菌感染在胃癌的形成中发挥着重要作用，国内外学者进行大量研究，并取得很大进展，本文就幽门螺杆菌感染导致胃癌发生的可能机制进行简要说明，从基因突变，毒力因子，胃内微环境改变及胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡失衡一一叙述导致胃癌的可能机制。

关键词：幽门螺杆菌、胃癌   机制

1. 幽门螺杆菌生物学性状

幽门螺旋杆菌(Hp)是一种螺旋形弯曲的细菌。长度介于2.5~4.0μm之间，宽介于0.5~1.0μm 之间。革兰染色呈阴性，无芽孢，有带鞘鞭毛，鞭毛在运动中起到推进器的作用，在定居过程中却起到抛锚的作用。生化反应不活泼，不分解糖类，氧化酶和过氧化氢酶阳性，菌落富含尿素酶，可分解尿素释放氨，是鉴定该菌的主要依据。幽门螺杆菌是引发胃癌的危险因素，并在一定程度上增加胃癌患病风险。

2. 幽门螺杆菌与胃癌发病的可能机制

    幽门螺杆菌感染导致胃癌形成的可能机制有：正常基因的突变及结构改变使其失去抑癌作用，促进细胞过度增殖，导致胃癌发生。毒力因子进入胃黏膜上皮细胞，影响物质转运及信号传递，阻止细胞修复，促进细胞增殖。胃内酸性环境被破坏，pH升高，胃内细菌过度繁殖，使胃癌发生危险性增加。胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡失衡，从而引起病变，最后导致胃癌发生。

2.1  基因突变

与幽门螺杆菌感染有关的胃癌发生发展中有p53、pl6等多种基因参与，Hp感染使这些基因突变或结构改变，从而促进细胞过度增殖，导致胃癌发生。

2.1.1  突变型p53

p53基因位于第17对染色体上，可分为野生型和突变型两种。野生型p53是一种抑癌基因，可抑制细胞增殖，还具有诱导细胞凋亡的作用[1]。突变型p53丧失了抑癌功能，可促进细胞转化与过度增殖，具有致癌作用。通过免疫组化的方法可检测出癌细胞p53蛋白的高表达，从而间接反映出p53基因的突变[2]。徐肇敏等的研究发现，p53基因突变完全集中在 Hp 阳性的胃癌患者， Hp 感染与p53基因突变有非常显著的相关性[3][4][5]。

2.1.2  p16基因失活

p16基因是一种抑癌基因，当p16基因失活，会导致细胞过度增殖，细胞周期加速，特别是在 DNA 没有被修复前过早进入DNA合成期，导致肿瘤发生。石巍等对 Hp 感染的胃黏膜病变中p16基因甲基化状态进行了 Hp 研究，通过结果推断Hp 感染可能诱使抑癌基因出现甲基化，导致p16基因丧失抑癌活性，进而促进胃癌的发生和发展[6][7]。

2.2  毒力因子的作用

在众多的Hp 毒力因子中，目前备受关注的毒力因子为 CagA , VacA。

2.2.1 CagA(细胞毒素相关蛋白)

Odenbreit 等研究发现，CagA经由CagA致病岛基因编码的分泌装置进入胃上皮细胞，在胃上皮细胞内，CagA 的酪氨酸残基被磷酸化，并与真核生物的信号传递和细胞重塑系统相连引起细胞增殖。该研究提示Hp的CagA可能与胃黏膜上皮细胞的增殖和胃癌的发生有关[6][7]。但尚无直接致癌的证据。

2.2.2 空泡细胞毒素（ VacA ）

资料表明，VacA 可能是通过作用于细胞膜上的钠钾泵，影响离子间转运而引起细胞的空泡样变性；VacA 影响氢钾泵，进而影响壁细胞泌酸功能；VacA 还影响细胞增殖，影响胃黏膜细胞中生长因子的调节机制，抑制细胞修复。Hirai 等通过 VacA 在体内外的实验中可造成细胞的空泡样改变的研究结果推测出VacA在胃癌发生过程中可能起着较为重要的作用[8]。

2.3 胃内微环境改变

胃内微环境改变是Hp致癌的重要原因之一。有研究表明，Hp 感染会导致胃黏膜萎缩，胃酸分泌减少，胃内 pH 升高为胃内细菌的繁殖提供了条件[9]。许多细菌含有硝酸盐还原酶，可将食物中的硝酸盐还原成亚硝酸盐，亚硝酸盐能与胺及其它含氮物质作用生成具有强烈致癌作用的亚硝胺化合物。此外，自由基不仅可通过细胞毒作用导致细胞损伤，而且还是胃黏膜上皮癌变的启动因子及促进因子，具有诱发致癌、致突变作用。Hp 感染使胃内能清除自由基的抗坏血酸减少，致使炎症过程中产生的自由基堆积[10]，导致胃癌发生的危险性增加。

2.4  胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡失衡

正常胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡处于动态平衡，两者失衡就可能引起病变。有研究表明，Hp 可能同时具备与细胞增殖和凋亡相关的两类因子，当低浓度 Hp 作用于细胞时，Hp的促细胞增殖因子作用大于促细胞凋亡相关因子的作用，表现为胃上皮细胞生长增殖，可能导致肿瘤发生。当高浓度 Hp 作用于上皮细胞时，Hp的促细胞凋亡作用和致细胞空泡毒作用更占优势，可能使胃黏膜出现损伤，导致胃炎或溃疡发生。国外有资料报道，Hp 产生的多种毒力因子会损伤胃黏膜上皮细胞，使上皮细胞增殖与凋亡失衡，最终导致胃癌发生[11][12][13]

。

3   小结

综上所述，胃癌的发生、发展和 Hp 感染密切相关，Hp感染所致的基因突变，毒力因子作用，胃内微环境改变及胃粘膜上皮细胞增殖与凋亡失衡在一定程度上发挥重要作用。通过对幽门螺杆菌感染对胃癌可能发病机制的研究，可为胃癌的治疗和预防提供好的方法。目前，关于胃癌研究主要集中在基因研究方面，相信随着研究的不断深入，人们终会攻克这一难题。

参考文献

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[2]WistubalI Ⅱ, Gazdar AF , Roa I , et al .p53 protein over －expression in gallbladder carcinoma and its precursor lesions , an immunohistochemical Study [J]Hum Pathol ,1996,27:360-365.

[3]Maehara Y , Tomoda M , Hasuda S , et al . Prognostic value of p53 protein expression for patients with gastric cancer - a multivariate analysis [J] . Br J Cancer ,1999,79:1255-1261.

[4]郜恒骏，白剑峰，彭延伸，等．幽门螺杆菌感染胃黏膜病变基因表达和细胞生物学行为[J]．中华消化杂志，2001,21(1):18.

[5]徐肇敏，李运红，王亚东，等．江苏省胃癌高发区幽门螺杆菌感染与胃癌、基因突变之间的关系[J]．中华消化杂志，1999,19(4):236.

[6]褚传莲，李延青．幽门螺杆菌致胃癌形成的分子学机制研究进展[J]．国外医学消化系疾病分册，2002,22(1):11.

[7]石巍，廖爱军，刘革修．幽门螺杆菌感染的胃黏膜病变p16基因甲基化变化[J]．中华消化杂志，2001,21(8):511.

[8]张万岱，姚永莉．幽门螺杆菌致病因子的研究现状及展望[J].中华消化杂志，2002,22(5):299

[9] Altherton JC , Cover TL , Twells RJ , et al . Simple and accurate PCR 一 based system for typing vacuo - lating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori [J].J Clin Microbiol ,1999,37:2979-2982.

[10]俞庆宪，袁耀宗．幽门螺杆菌感染对蒙古沙鼠胃酸分泌和血清胃泌素水平的影响[J].国外医学消化系疾病分册，2002,22(1):57.

[11]杨艺，邓长生，姚学军，等．幽门螺杆菌对胃上皮细胞系列 SGC -7901细胞生长影响[J]．中华消化杂志，2001,21(2):113.

[12] Moss SF , Sordillo EM , Abdalla AM , et al . Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with CagA+ helicobacter pylori strains [J] Cancer Res ,2001,61:1406-1411.

[13] Szaleczky E , Pronai L , Molnar B , et al . Increased cell proliferation in chronic helicobacter pylori positive gas - tritis and gastric carcinoma correlation between im -munohistochemistry and TV image cytometry [J]. Anal Cell Pathol ,2000,20:131-139.

作者简介

邓博方2000—/女/山西吉县人/山东协和学院医学院（济南 250109）

霍雨艳*（通讯作者）

1986 —/ 女 / 硕 士 研 究 生 / 山 东 协和学院医学院 / 讲师 / 研究方向为医学检验（ 济南 250109 ）

基金项目：

山东协和学院大学生实验室开放项目(2022SYKF)