甲基莲心碱药理作用最新研究进展

 甲基莲心碱药理作用最新研究进展

康宇红,鞠爱霞,李秋红*

(黑龙江中医药大学 实验实训中心，黑龙江 哈尔滨 150040)

[摘要]甲基莲心碱是从睡莲科植物莲成熟种子中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，近年来其药理作用不断被挖掘。本文对甲基莲心碱抗肿瘤、心血管药理作用、神经保护作用、抗炎等方面作用进行综述，以期进一步开发和利用其潜在的药用价值，为其在临床的进一步应用提供参考。

[关键词]甲基莲心碱；药理作用；研究进展

甲基莲心碱(neferine, Nef)是从睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟种子的绿色胚芽中提取分离的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式为：C38H44N2O6)[1]。早期研究发现甲基莲心碱具有降压、抗心律失常、抗血小板聚集、抗瘢痕形成以及化疗增敏等药理作用，近年来随着研究的深入，发现其药理作用更为广泛，本文借鉴国内外大量研究文献，主要从抗肿瘤、心血管药理作用、抗炎作用等方面总结了有关甲基莲心碱在体内外不同疾病模型中的药理作用和治疗潜力，以期进一步开发和利用其潜在的药用价值。

1. 抗肿瘤作用

1.1 诱导肿瘤细胞凋亡

从植物中寻找低毒、高效的抗肿瘤活性成分一直是国内外研究热点，近几年甲基莲心碱在抗肿瘤领域也表现了巨大的前景。研究表Nef抑制人骨肉瘤细胞的增殖，通过诱导其凋亡于G1期，同时上调P21Wafi/Cipl，下调cyclinE，首次表明甲基莲心碱具有直接抗肿瘤作用[2]。此外Nef可显著抑制HepG2细胞的生长增殖，诱导其发生晚期凋亡阻滞于G0/G1期[3]；使肝星状细胞共培养条件下的肝癌细胞中的TGF-β1的表达下调[4]。在诱导肿瘤细胞凋亡方面，对于宫颈癌、卵巢癌也有一定的作用[5]。

1.2 化疗增敏及逆转多药耐药

在探讨Nef联合伊马替尼对CML原代细胞影响及可能的增敏机制研究中发现Nef可降低p-Akt蛋白及MDR1mRNA的表达来增强伊马替尼对慢性粒细胞白血病原代细胞的敏感性[6]；增加HCT116/OXA细胞对OXA的敏感性，下调Bcl-2/Bax表达水平逆转人结肠癌耐OXA细胞株HCT116/OXA的耐药性[7]，通过抑制miR-130b-5p的下调增强鼻咽癌紫杉醇耐药细胞系的对紫杉醇的敏感性[8]。研究成果表明Nef是一种低毒、高效的化疗增敏药，能逆转多种肿瘤细胞的多药耐药，协助提高其他抗肿瘤药物的治疗效果。

2. 心血管药理作用

2.1 抑制血小板聚集

早期药理研究表明Nef具有抑制血小板聚集作用，但其作用机制并不明确。在以肾上腺素诱导的急性肺血栓小鼠模型研究了Nef对体外血小板粘附和对体内外血栓形成的影响，结果显示Nef减少了由胶原蛋白、凝血酶和U46619引起的血小板致密颗粒分泌，抑制体内外血栓形成，明确了Nef抑制血小板聚集的机制[9]。

2.2 抑制血管平滑肌细胞增殖

Nef具有抗心肌缺血、抗高血压、抗心律失常及降低血脂等作用[10]，但其对血管平滑肌增殖的作用目前尚处于初步研究阶段。研究表明，Nef可通过抑制Fkn的表达来减弱血管紧张素II (AngII)诱导的血管平滑肌细胞(SMCs)增殖[11]。在Nef通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路改善LPS诱导的心功能障碍研究中，提示Nef是治疗LPS诱导心功能障碍的一种很有前途的药物[12]。

2.3预防糖尿病心血管病变

高糖诱导内皮功能障碍和细胞凋亡是糖尿病血管病变的重要病理特征，Nef可降低CCL5和CCR5对慢性高糖血管内皮的上调，为其治疗糖尿病血管病变提供了证据[13, 14]。深入研究发现Nef还具有抑制高糖刺激心肌成纤维细胞分泌胶原和心肌成纤维细胞的迁移的药理作用，其机制可能与抑制P-P38、P-ERK1/2和PSmad2/3磷酸化水平上调有关[15-17]。

3. 抗炎作用

在Nef对脂多糖(LPS)诱导的SD大鼠软骨细胞骨关节炎(OA)模型的抗炎效果研究中发现Nef可促进软骨细胞增殖、拮抗LPS诱导的软骨细胞炎症、降低iNOS和COX-2的表达[18, 19]，提出Nef是潜在的软骨细胞骨关节炎治疗药物，为临床软骨细胞骨关节炎药物治疗提供理论依据。此外，Nef还可以抑制肥大细胞脱颗粒和细胞因子的表达，改善二硝基氯苯(DNCB)引起的皮炎和肥大细胞浸润，是一种很好的抗过敏和抗炎的天然产物[20]；抑制细胞因子表达和信号通路激活，表明Nef作为治疗特应性皮炎或其他皮肤相关炎症疾病的替代药物具有良好的潜力[21]。

4. 抗氧化作用

在体外实验中首次证实Nef对光损伤细胞具有显著的保护作用，研究发现Nef干预UV辐射后的成纤维细胞大部仍然保持其长梭形的特征性形态，细胞内线粒体形态基本正常，从形态学方面为Nef抗光老化作用提供了一定的实验依据[22]。此外，Nef可能通过阻断ROS/NLRP3/Caspase-1信号通路，通过抗氧化和抑制诱导的内皮细胞凋亡来降低

ROS，为慢性肾脏疾病的治疗提供了依据[23]。

5. 展望

甲基莲心碱是一种具有多种靶组织的生物碱，在机体多个组织器官中发挥药理活性。在抗肿瘤逆转多药耐药方面多是体外细胞实验，对于体内药效及药理作用研究尚浅，需进一步深入研究其机制并补充体内实验；在体内药物动力学研究和安全性评价的方面还较为薄弱，大部分的研究集中在细胞水平上的增殖、凋亡和氧化应激关系，对于这些反应机制靶点的相关性研究有待进一步的深入。

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作者简介：康宇红、1986.12、 女、民族汉，黑龙江省，黑龙江中医药大学，实验师，研究方向中药学、药学.

项目来源：黑龙江中医药大学校基金项目-甲基莲心碱对阿霉素药动学及药效学的影响（201420）。