多肽类药物的杂质控制方法研究

多肽类药物的杂质控制方法研究

陈建华1 ,陈超2

海南中和药业股份有限公司、海南省海口市 570105 2.海南中和药业股份有限公司、海南省海口市 570105

摘要：随着生物技术的不断提高，多肽类药物被广泛应用于临床医学，相应的药物合成研究也日益受到重视。本文通过论述多肽类药物杂质的相关内容，结合国内外研究现状，提出了控制多肽类药物杂质的方法，希望能为相关企业提高多肽类药物质量提供一定的参考依据。

关键词:多肽类药物;杂质控制;质量

近年来，多肽类药物在制药行业取得了尤为突出的发展，其凭借副作用小、用量少、生物活性强、药效好、无代谢异化等优点得到了医药届的广泛关注。由于多肽类药物自身具有独特的结构特征，在生产合成此类药物时需要用到特殊的合成方法和剂型。因此，多肽类药物的杂质控制使相关企业面临新的要求和挑战。据统计，全球范围内已有超过六十种合成多肽类药物上市，各国药典中都对成熟品种进行了收载。我国对多肽类药物的研究也越来越深入，出台了一系列相关规划政策，重点扶持多肽类药物的新药创制。为有效控制多肽类药物的质量，应着重开展对药物杂质的控制。据统计，全球范围内已有超过六十种合成多肽类药物上市，各国药典中都对成熟品种进行了收载。我国对多肽类药物的研究也越来越深入，出台了一系列相关规划政策，大力支持相关行业人员研发和创造高质量、高安全性的多肽类药物。

一、多肽类药物杂质的概述

多肽类药物是不同种氨基酸间通过某些特定的组合顺序形成的。从多肽类药物的工艺特点来看，合成多肽类药物需要经过多个步骤，而在这些合成步骤中会产生复杂的杂质。多肽类药物杂质的产生主要通过两种方式。第一种是工艺杂质，如合成过程中带入的缺失肽、氧化肽等。第二种是由于药品降解而产生的聚合物等。在医学应用过程中，常常以注射液和注射用粉针的形式将多肽类药物进行应用，这两种制剂从生产到存储都容易因降解而产生杂质。在合成多肽类药物过程中，产生的杂质数量众多、成分复杂，从性质特点分析，有的杂质与多肽类药物有很多相似之处。尤其值得注意的是，部分杂质即使在很低的浓度下也能产生巨大的毒性。针对这些问题，则需要选择合适的方法对合成多肽类药物进行杂质检测和分析，有效控制多肽类药物的质量安全。

二、多肽类药物杂质的控制方法

（一）反相高效液相色谱法

高效液相色谱法不仅反应灵敏，而且检验结果准确，能够很快得出结论，因此该方法在药物质量分析中得到了广泛应用。多肽类药物通过肽键将多个氨基酸连接而成，具有疏水性特点，经过C18柱会保留一部分，因此能够在反相高效液相色谱中得到分离。对于杂质成分较为复杂的合成多肽类药物，例如亮丙瑞林、USP34中去氨加压素等可采用梯度洗脱甚至等度洗脱的方法对杂质进行分离。

（二）毛细管电泳

近年来，采用毛细管电泳对多肽类药物进行分析也有良好的发展趋势。毛细管电泳的分离机制结合了高压电泳和高效液相色谱法的优点，通过检测少量的样品就能够快速分析杂质成分，对杂质分辨率较高，存在多种分离模式，操作起来比较简单，在合成多肽类药物的杂质控制中应用越来越广泛。该方法在应用初期存在自身重现性和精密度低的缺点，随着科学技术的不断进步，毛细管电泳方法也在不断完善，相关仪器设备也在更新升级，在今后的制药工艺中，毛细管电泳将逐渐成为多肽类药物分析的有力工具。

（三）高效液相色谱质谱联用

液质联用技术(HPLC-MS)在鉴定分离各种化合物中得到广泛应用。该方法的主要特点在于结构解析功能强大，是结构定性的重要参考依据。由于液质联用技术具有极高的检测灵敏度，在药物合成工艺中成为色谱检测器的理想工具。液质联用的一大优势在于，分析多肽类药物的杂质成分时，不需要将杂质提纯就可以得出质谱信息，这样有利于快速得出相关肽的结构解析，进而开展杂质控制和处理工作。

三、多肽类药物杂质控制的发展前景

当今社会，人们对药物安全性的关注度越来越高。药物杂质控制是影响药物质量的关键因素，药物制造企业的长远发展与杂质控制之间产生了重要的联系。结合国内外相关研究理念可以得出，关于药物杂质控制的发展可以概括为三个阶段，依次为纯度控制、限度控制和杂质谱控制。进入21世纪以来，人们对药物杂质的相关特征进行了深入研究，传统的药品杂质控制已不能满足生物制药技术的发展要求，进而产生了杂质谱理念。杂质谱理念的提出为药品质量安全的提升提供了良好的理论依据。基于此，可以有针对性地对药品中的杂质进行深入研究，从杂质的种类到含量，从杂质的来源到结构，每个细致环节都做好分析工作，从而分析出杂质的生理活性，并在此基础上制定相应的质控限度，不断提高药品质量，确保药物的安全性。

总结

近年来，多肽类药物在临床医学的应用越来越广泛。多肽类药物自身具有特殊的结构特征，合成高质量的多肽类药物具有较大难度。研究多肽类药物的杂质控制方法是保证药品企业长远发展的重要手段，也是提升我国制药水平的关键工作。目前，制药企业多采用反相高效液相色谱法、毛细管电泳和高效液相色谱质谱联用等方法来控制合成多肽类药物的杂质。在科学技术和制药工艺的不断发展下，合成安全性高、杂质成分低的多肽类药物成为制药企业的发展目标。

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