三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌

王鑫1

内蒙古医科大学， 内蒙古自治区 呼和浩特市 518000

摘  要：近年来乳腺癌发病率逐渐升高，成为全球第一大癌肿，是导致妇女癌症死亡的主要原因，而三阴性乳腺癌由于其异质性高，转移率高，易复发，预后差，缺乏治疗靶点等特质，导致其治疗困难，是我们需要攻克的重大难题，本篇综述从流行病学，筛查，治疗手段等多方面来对三阴性乳腺癌进行总结和讨论，希望可以为更多临床工作者提供有用信息，医生应该熟悉每种疗法的优点和缺点，以便科学规范的管理病人，为乳腺癌患者带来更大的临床获益。

关键词：乳腺癌；三阴性乳腺癌；三阴性乳腺癌治疗

中图分类号: R737.9   文献标志码:A  

近年来乳腺癌发病率逐渐超越肺癌，占总病例的11.7%，成为全球第一大癌肿，且现在发病率仍然逐年上升，是导致妇女癌症死亡的主要原因[1]，占所有恶性肿瘤7%-10%。每年我国大约有30万新增病例，但死亡率呈逐年下降趋势。乳腺癌患病人数虽逐年上升，但死亡患者人数逐年下降。随着医疗技术的发展，治疗方式不断革新，手术、放疗、系统治疗相结合的综合治疗模式目前可以极大地改善了乳腺癌病人的生存及预后，同时，乳房单纯切除术、保乳手术和前哨淋巴结活检手术已经作为乳腺癌根治性手术方式获得临床广泛认同，为乳腺癌患者带来更多的临床获益。

乳腺癌的TNM分期中T代表肿瘤的大小，N代表腋窝淋巴结有无转移，M代表远处转移或锁骨上淋巴结转移。分成四期，一期是早期乳腺癌，5年生存率在80%-90%以上，效果非常好，二期乳腺癌5年生存率在60%-70%以上，三期乳腺癌5年生存率在30%-40%，四期乳腺癌5年生存率小于10%。我国乳腺癌5年生存率达到80%，上海、北京可能超过90%。故早诊早治是提高生存率的有效手段，乳腺X线对钙化灶诊断能力最强，乳腺超声易发现肿块，而乳腺MRI对肿块及结构扭曲均有较强的诊断能力，亚洲的研究都体现了乳腺超声筛查的临床价值，专家组根据中国国情特点，推荐乳腺超声检查作为中国女性乳腺癌筛查的优选手段。各家医院条件不同，对缺乏MRI检查条件的单位，不做硬性推荐要求；若条件允许，对保乳评估和新辅助评估，倾向推荐乳腺增强磁共振。

目前三阴性乳腺癌仍是我们需要攻克的难题。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一个亚型，占所有乳腺癌类型的24%[2]。TNBC的雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)和孕激素受体(PR)均为阴性。根据病理组织类型，TNBC可分为非浸润性癌和浸润性癌，其中非浸润性癌属于早期，预后较好；浸润性导管癌是乳腺癌中最常见的类型，占80%，分化低，且预后较差。TNBC相较其他类型乳腺癌不仅异质性高，而且转移率高，更容易转移到内脏和骨；易复发，预后较差，术后1-3年是复发的高峰期，还缺乏治疗靶点。三阴性癌症对非裔美国女性以及BRCA和PALB2生殖系突变携带者的影响尤为严重。三阴性乳腺癌发展迅速，若没有及时治疗可能会通过血液或者淋巴结进行转移至最常见部位肝部、肺部等，甚至发生脑转移，严重危害人体生命安全，难以治愈，严重影响生活质量。如果及时接受正规治疗，尚可控制住病情发展，减小病灶肿块，降低转移风险，提高患者的5年存活率和生活质量。但仍有复发风险，治疗时期越早复发风险越低。

目前TNBC的治疗，公认首选仍以手术和化疗为主，但仅在初期有效，晚期几乎无效。由于缺乏激素靶点，激素疗法几乎没有什么益处。近年来TNBC的研究进展，包括抗体-药物偶联剂、免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和雄激素受体靶向药物的研究进展，以下为目前主要治疗手段。

一、药物治疗。随着精准治疗的发展，许多研究表明靶向治疗在TNBC中具有很好的应用价值。近年来，信号通路和受体特异性靶点已被报道在特定临床条件下对TNBC患者有效。现在，靶向治疗已被批准用于许多其他癌症，甚至其他乳腺癌亚型，但TNBC的治疗选择仍然有限。大多数TNBC患者没有反应，这可能与TNBC的异质性有关，因此需要更有效的治疗和预测性生物标志物。药物治疗包括PARP抑制剂，如奥拉帕尼、talazoparib、veliparib，其目的是通过抑制PARP，使癌细胞无法修复DNA，从而导致癌细胞死亡。AR拮抗剂包括比卡鲁胺、恩杂鲁胺，由于三阴性乳腺癌患者中AR表达率为10%~50%，拮抗AR以后能够使癌细胞死亡。抗Trop-2抗体偶联药物，常用药物为sacituzumab govitecan（IMMU-132），作用机理为Trop-2在上皮性癌组织中高表达，是潜在的治疗靶点，故通过与化疗药物偶联的方式将药物靶向递送至癌细胞，发挥杀伤癌细胞的作用。

二、手术治疗。手术治疗包括多种方式，如全乳切除，乳腺的全部切除主要基于患者的肿瘤是否较大、是否已经出现了多个肿瘤、患者的患病乳房对侧是否也已经出现了肿瘤等。目的是切除病灶，提高生存率。还有仅切除肿瘤及其周围组织，但乳房中存在很多淋巴结以及淋巴管，癌症细胞极易发生扩散，通过淋巴管扩散至腋窝淋巴结等部位，因此临床上为了彻底清除病灶，会辅以腋窝淋巴结清扫。

TNBC多发生于绝经前的年轻女性（＜50岁），尤其是非洲裔美国妇女，约占所有乳腺癌的10%-22%[3]。多项研究表明，与老年患者相比，非常年轻的乳腺癌患者有更高级别的肿瘤、更高的肿瘤LVI概率和更多的三阴性亚型。他们的生存结果较差，尤其是HR+/HER2−患者亚型[4]。年轻乳腺癌通常被定义为诊断年龄为40岁的患者[5]。先前的研究表明，年轻乳腺癌患者更有可能具有不良肿瘤特征(例如，分级更高，肿瘤增殖率更高，淋巴血管侵犯的可能性更高，激素受体阴性)，预后较老年患者差[6-9]。在这些妇女中，有一个特殊的患者群体，他们在非常年轻的时候(≤35岁)就得到了诊断。这些非常年轻的患者可能有特殊的需求，并面临更多的挑战，例如，职业中断、生殖障碍、性功能障碍、身体形象的意外变化和心理社会压力。与老年患者相比，这些年轻女性的肿瘤侵袭性更强：肿瘤级别更高，肿瘤中LVI值更高，或三阴性亚型)，由于对美容的要求更高，她们更愿意接受保乳手术。

保乳手术适应症需要考量的因素包括肿瘤大小，外形影响，病灶数量，安全切缘，还有患者需有明确的保乳意愿；而病变广泛，预期难以达到阴性切缘或理想外形，切缘阳性，再次切除后仍不能保证阴性，炎性乳腺癌，妊娠期间，还有包括患者不接受保乳治疗的，这些都是保乳的绝对禁忌证。为了满足患者的美观需求，肿瘤保乳整形手术也在不断革新，肿瘤整形手术属保乳手术范畴，指在切除肿瘤和部分腺体后，使用容积移位和容积替代的技术修复同侧乳房缺损，并适当进行对称性手术。容积移位是运用局部乳腺组织推移或转位来修复缺损（约为全部腺体的50%以下），容积替代指利用乳腺以外的局部/区域皮瓣或假体来修复较大缺损（约超过全部腺体的50%）。除此之外还有乳房重建手术，主诊医生需要综合考量患者年龄、身体机能、职业文化背景、乳房大小及形状、对侧对称性手术、供区组织条件、肿瘤局部复发风险及术后放疗的可能性，还需进行术前评估，包括肿瘤负荷、肿瘤的生物学类型、综合治疗方案、既往史及药物治疗、吸烟史及BMI等。手术决策需要循序渐进，把握好保乳和乳房重建的关系，任何乳房重建手术不应该干扰乳腺癌的标准手术治疗及其辅助治疗，故临床医师需要合理规划全乳切除方式，乳房重建的时机和方法，重建手术与辅助治疗的顺序安排等。随着医疗技术发展，相信会为更多患者带来临床获益。

三、化疗。与其他类型的乳腺癌相比，以往TNBC的治疗选择有限。尽管目前出现了新的生物和靶向药物，但TNBC的主要治疗方法仍然是细胞毒性化疗。化疗在TNBC中的治疗益处已经在多项研究中得到了很好的证实，与激素受体阳性(HR+) BC相比，化疗方案在TNBC新辅助治疗中病理反应率显著提高，可明显改善TNBC患者预后[10]。尽管TNBC的化疗敏感性尚可，但其预后总体较差[11]。与其他BC亚型相比，早期使用新辅助全身治疗(NST)正成为TNBC的护理标准，并与更高的病理完全缓解(pCR)率(30-40%)相关[12]。初步治疗后获得pCR的患者生存率有所提高。因此，pCR可预测TNBC长期疗效的改善，是评估新辅助化疗疗效的临床试验的可靠终点。

化疗包括了辅助化疗和新辅助化疗，常用的辅助化疗方案为蒽环类联合紫杉类药物和卡培他滨。可以使原发肿瘤缩小，同时消灭残存的微小转移病灶，减少肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率，但大部分患者对辅助化疗反应较差。三阴性乳腺癌对新辅助化疗更加敏感，其病理完全缓解率更高，临床上常用方案为多西他赛联合多柔比星和环磷酰胺。在消除微小转移病灶，减少术中播散的机会的同时，还能缩小肿瘤、降期，提高根治性手术的切除率，判断肿瘤对化疗药物的敏感性。TNBC不能接受激素治疗或her2靶向治疗，可能代表一组异质性癌症。化疗仍然是治疗TNBC的基础，不幸的是，尽管进行了化疗干预，但TNBC仍与早期复发和高发病率有关。因此，与激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌患者相比，这些患者的预后仍然较差[13]。

四、其他治疗。放疗一般在手术后实施，杀死可能残留的癌细胞，阻止癌症复发。免疫治疗可抑制肿瘤免疫逃逸，促进人体抵抗肿瘤的作用。免疫治疗包括招募和激活宿主的免疫细胞，淋巴细胞增多肿瘤组织引起肿瘤细胞凋亡的增强，并随之肿瘤细胞抗原释放，这个过程促进抗原识别和由树突状细胞提呈[14]。“免疫检查点”的存在保护了宿主组织的自身免疫过程和癌细胞利用这些进行免疫抑制活性的机制因此发展了一种方法逃避免疫系统检测[15]。免疫检查点抑制剂药物作用于抗肿瘤免疫应答的抑制信号通路，并通过免疫介导的过程促进癌细胞的消除。TNBC的特征是高水平的TILs和存Treg的增加(尤其是Foxp3阳性)被认为是有效的基于CTLA-4抑制剂的免疫治疗靶点[15]。PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)/PD-L1(程序性细胞死亡受体配体1)是另一种免疫检查点可靶向途径，而PD-L1在乳腺癌中的表达与更激进的行为相关，包括较差的生存率

[16]。三个里程碑式的III期试验测试了早期新辅助治疗的免疫疗法，KEYNOTE-522包括1174名II期或III期患者，以及2个较小的研究，KEYNOTE-522得出结论，与安慰剂化疗相比，在化疗中加入派姆单抗提高了13.6% (64.8% vs 51.2%)的病理完全缓解(pCR)率。与单独化疗相比，与PDL1状态无关，与atezolizumab联合化疗的IMpassion 031的pCR率有所提高。然而，NeoTRIPaPDL1也评估了化疗加atezolizumab在类似患者群体中的作用，发现pCR没有显著改善[17]。

三阴性乳腺癌是一种基于免疫组化化学标记物的表型分类。TNBC患者的肿瘤不表达雌激素受体、孕激素受体或HER2。这些受体的缺失限制了可用的治疗方法。历史上，基于病理完全的证据，ESTNBC的标准治疗是新辅助或铂联合辅助化疗反应，但总体生存率的证据还没有定论。近几年TNBC治疗一直是研究的重点，随着多种新的免疫检查点抑制剂的出现与化疗相结合的治疗理念出现，TNBC的治疗正在发生重大变化，包括PDL-1和雄激素受体检测在内的特定肿瘤分子谱，扩大了临床治疗的选择。如何挑选合适的人群、选择合适治疗药物、单药或联合治疗、治疗不良反应、评价治疗疗效、如何克服耐药性等，均为临床工作者带来巨大挑战。目前，人们正在寻找更具有靶向性的新型生物标记物，以更好地定义治疗靶点或预后标记物。面对如此创新的治疗方法，TNBC的治疗方案有望更新，进一步重新定义TNBC的异质性，我们还需要更多的临床试验来为新药的有效性和识别靶向生物标志物的相关性提供更多的支持。

TNBC的精准治疗仍有很长的路要走。只有通过临床工作者对TNBC治疗逐渐深入的研究和临床数据的不断完善，TNBC的治疗才能不断改革与进步，相信未来能够给更多的乳腺癌患者带来生存获益。

作者简介：王鑫（1996.09—），女，汉族，内蒙古鄂尔多斯人，在读研究生，学生，研究方向：肿瘤内科学，通讯邮箱：1358634478@qq.com。

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