新药研发中药物微生物组的应用

新药研发中药物微生物组的应用

栗慧秀,纪伟,张雪

山东信谊制药有限公司，山东省德州市 253100

摘要：药物微生物组，是药物基因组拓展的结果，主要用于研究肠道微生物在药物安全性、有效性中的作用，对于新药研发具有积极指导作用。本次研究在整理、分析目前相关研究资料基础上，综述药物微生物组在新药研发中的应用现状，以望可为肠道微生物药物研发提供借鉴。

关键词：新药研发；药物微生物组；应用

微生物组，为微生物群基因、基因组及相关产物。1985年，美国科学家首次提出人类基因组计划（HGP），1990年正式启动HGP，此后基因组学大量应用于微生物领域，人类对于微生物的认识不断加深。药物微生物组学，是药物研究领域的重要突破，用于研究宿主基因对药物安全性、有效性的影响，进而指导新药研发。目前，许多药物微生物组学技术已经应用于新药研发当中，并在其中发挥积极作用。

1新药研发的基本概述

新药研发，为高投入、高技术含量、高风险的一项活动，涉及环节多且复杂，研发周期长，包括研究开发（药物靶点发现与确认、化合物筛选与合成、活性化合物炎症与优化，约2~3年）、临床前实验（药理学和毒理学研究、制剂开发，约2~4年）、临床试验审批、临床试验（0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，约3~7年），整个研发周期约12~15年之间，总投入达10亿。然而，新药研发成功率不高，近年来新药上市率仅为6%，许多新研发药物由于药效不佳、有明显药物不良反应（ADR）而无法成功上市。尽管药物成功上市，也需要经过上市后研究、上市后再审批。在整个新药研发期间，疗效、ADR是关注的重点。近年来，药物微生物组学快速发展，相关技术（如生物芯片、高通量筛选、遗传图谱等）广泛应用，为提升药效、促进用药安全、实现新药精准开发提供了大量支持，在新药开发中发挥越来越重要的作用。

2药物微生物组和新药研发的关系

目前，大量研究证实，肠道微生物与人体健康密切相关，直接影响集体消化吸收功能、血脂调节、维生素合成状况、免疫力、病原菌入侵情况，参与人体多种疾病发生及发展过程。因此，基于微生物组学研发新药，对于促进人体健康有积极作用。伴随HGP的开展，药物微生物组学发展为目前生命科学、医学研究热点。药物微生物组研究，为药物基因组学发展、补充的结果，主要探究药物同微生物间的相互作用、微生物与药效及ADR的相互关系、基于微生物个体化差异的精准用药。近年间，肠道微生物在人体中的重要作用逐渐得到诸多验证，被视为人类第二基因组，其在药物药效学、药代动力学中扮演的重要角色也逐渐得到验证。故许多研究认为，人体微生物，尤其是肠道菌群，能够为药物反应情况提供解释，基于药物微生物组进行药物研发，更有助于提升新药药效、保证用药安全性、适应个体化差异。

3药物微生物组在新药研发中的应用

基于肠道微生物的药物微生物组研究为目前学界关注热点。肠道微生物，能够经肠脑轴、肠肺轴、肠肝轴、肠肾轴诸多途径参与机体健康调节。近年间，关于肠道微生物研究技术急剧发展，诸多内容由基础研究进入临床及转化，对于微生物新药研发有诸多助益，相关研究应用较多，现将具有代表性的应用研究介绍如下：

3.1粪菌移植和活菌胶囊

粪菌移植（FMT），是通过将健康人体粪菌中相关功能均移植至病人胃肠道中，用以促进肠道菌群重构，此种技术适用于炎性肠炎、艰难梭杆菌感染、阴道病、肥胖及肿瘤治疗当中，效果良好。基于FMT，开发活菌胶囊，为新药研发重要思路之一，如目前已经开发乳酸杆菌活菌胶囊（用于阴道炎）、益生菌双歧杆菌三联活菌胶囊（用于溃疡性结肠炎）、酪酸梭菌活菌胶囊（用于肠易激综合征或腹泻）等。

3.2大数据测序和数据分析

肠道菌群分析能够为新药靶点发现与确认提供科学支撑。伴随高通量基因组学数据发展，生物学、医学研究进入大数据时代。与此同时，微生物科学发生革命性变化，目前发现人类肠道中约有1000余种、10亿多细菌，共编码约300万种基因。相关发展，为药物微生物组数据收集与分析提供的重要支持。基于大数据，目前已经提出一些新开发模式，包括自上而下开发策略、自下而上开发策略，前者是经大样本测序筛选将抗样本中高丰度菌株用于人体及动物关键菌株试验研究；后者是基于表型与靶点联合应用生物信息学、离体细胞培养等技术开展试验研究。两种策略的应用及发展，有助于确定个体、群体最佳肠菌调节方式，进行新药筛选。

3.3肠道菌株的代谢产物利用

肠道菌株懂宿主有共生关系，而两者间的关系依赖于一些分子相互作用，包括脂类及糖脂、低聚糖、核糖体合成及返修后修饰肽、低聚糖、非核糖体肽、氨基酸代谢物、萜类、聚酮等小分子。利用肠道菌株代谢产物，也是新药研发的可靠思路，如：短链脂肪酸能够参与调节肠上皮细胞能量代谢，也可用于肠干细胞增殖抑制剂，还可用于免疫调节。另外，脂多糖、胆汁酸、支链氨基酸、三甲胺等，也是目前药物微生物组学关注的小分子代谢物。

3.4基于肠道微生物靶点开发天然产物

基于肠道微生物，以其作为靶点，开发天然产物，也是当前新药研发关注的重点之一。目前，中药主要采用口服用药方式，但口服途径生物利用度低。借助肠道微生物靶点开发新药，能够提升药物生物利用度。肠道微生物能够将中药成分转化成活性代谢物，经机体吸收、入血发挥药效。如肠道微生物β-D-葡萄糖醛酸苷酶（β-GUS）能够将三萜类皂苷-甘草甜素（GL，为甘草主要成分）转化成3-O-β-D-葡萄糖醛酸盐（GAMG），目前日本制药行业已经关注GAMG，对其进行商业开发。再如，目前研究显示柑橘多甲氧基黄酮提取物（PMFE）被证实能够调节菌群紊乱，已经被开发为益生元制剂。

结语

药物微生物组学研究在新药研发中发挥重要作用，强化药物微生物组学研究，有助于促进高效、安全、适应个体需要的新药研发，提升临床疾病的治疗效果及安全性，促进人类健康。今后研究者应继续深化相关研究，加强肠道微生物数据收集与分析，基于肠道微生物靶点进行药物研发。

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