IgG4相关呼吸系统疾病的研究进展

IgG4相关呼吸系统疾病的研究进展

沈炫希 1，蔡春玉 1 ，安昌善 1

1延边大学附属医院 呼吸与危重症医学科，吉林省延吉市， 133000

[摘 要] IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种可累及全身多系统、多脏器的的免疫性纤维组织炎性疾病，其中累及呼吸系统的病变统称为IgG4相关性呼吸系统疾病（IgG4-related respiratory disease，IgG4-RRD）。目前研究表明本病的发病机制可能与基因调控导致免疫球蛋白过表达后沉积有关。本病以脏器中血清IgG4浓度升高、IgG4+浆细胞浸润及不规则纤维化为典型特征。因本病的临床表现不典型，需与抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎、肿瘤等疾病相鉴别。目前对于不能手术切除病灶的患者首选使用糖皮质激素治疗，对部分激素不敏感的患者使用免疫抑制剂及单克隆抗体治疗有效。靶向治疗是未来研究的重要目标。

免疫球蛋白G4相关疾病（Immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一种以血清IgG4浓度升高、IgG4+浆细胞浸润及不规则纤维化为典型特征的累及全身多系统的免疫性纤维组织炎性疾病，多为实质性病变，几乎可累及全身各个器官，并引起器官或系统的肿胀和功能障碍，与许多恶性、感染性和炎症性疾病有类似表现。2001年由Hamano等[1]首次提出。在2009年由Zen[2] 等学者发现该病变可累及肺脏，并将此病命名为IgG4相关肺疾病(IgG4-related lung disease，IgG4-RLD)。近年来，不仅在肺脏实质，胸廓部位也发现了与本病相似的病理变化，包括支气管黏膜、支气管周围动静脉血管、肺泡间隔、纵隔淋巴结和胸膜[3,4]等。目前，所有胸部病变均被归类为IgG4相关呼吸系统疾病（IgG4-related respiratory disease，IgG4-RRD）[4]。IgG4-RRD较为罕见，老年男性病患多发，通常无特异性症状，常与IgG4-RD合并发生。其病变特征包括肺内结节或肿块、支气管管壁增厚、纵膈淋巴结肿大及肺血管病变等。本文主要介绍IgG4-RRD的发病机制、病理特点、临床表现、诊断标准及治疗。

1 发病机制：从IgG4-RD到IgG4-RRD

本病的发病机制目前尚不明确，但研究表明IgG4-RRD与IgG4-RD之间有紧密相关性，故可以此探究本病的发病机制。IgG由浆细胞产生，约占血清免疫球蛋白总量的3/4。在人IgG的四个亚型（分别为：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）中，根据免疫球蛋白恒定区重链2结构域中部分氨基酸的不同，来作区分，其中IgG4含量最少，约占正常情况下血清全部IgG的3%-6%。与IgG4-RD具有相关性的基因为3类，分别为人类白细胞抗原-DRB1（human leukocyte antigen-DRB1，HLA-DRB1）、人类白细胞抗原-A（human leukocyte antigen-A，HLA-A）以及抗体Fc段γ受体 Ⅱ B（Fc fragment gamma receptor Ⅱ B，Fc γ R Ⅱ B）。有研究表明，在日本人群中，以上三类易感基因可以调节本病的炎症过程[5]，并且存在遗传易感性。在我国患病人群中，最常见的突变为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的49A片段突变，而318C/+49A/CT60G、TCRL3基因位点的突变可能增加遗传易感性并增加患病风险。

在分子结构上，IgG4的铰链区含有较不稳定的二硫键，重链可以随机分离和重组，导致双特异性IgG4无法形成免疫复合物。IgG4的Fc γR与补体C1q结合后无法激活补体的经典途径，当机体发生自身免疫或受感染因素影响时，不能及时反应，也不能触发或加速炎症的免疫活化。IgG4是2型辅助T（T helper type 2，Th2）细胞依赖性抗体，当机体发生自身免疫或存在感染因素时，机体可因乳铁传递蛋白、纤溶酶原结合蛋白、热休克蛋白10等因素触发以调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）、Th1细胞、Th2细胞、滤泡辅助性T细胞、细胞毒性CD4+T细胞（CD4+ cytotoxic T cells，CD4+CTL）为主的适应性免疫反应，使白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）、IL-5、IL-10、IL-13、IL-21、γ干扰素（interferon γ，IFN-γ）以及转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的分泌异常；同时也可激活以单核细胞、浆细胞样树突状细胞和嗜碱性粒细胞参与的固有免疫过程，并分泌B细胞活化因子（B cell-activating factor，BAF）和IFN-α。这些细胞因子促使大量IgG4+浆细胞形成以及组织纤维化改变，导致器官内大量炎症细胞浸润和脏器肿大，出现IgG4-RD的典型病理特征。一些新的研究发现，IL-10可以抑制IL-10+滤泡调节性T细胞（IL-10+ follicular regulatory T，IL-10+Tfr）的表达。并且在IgG4-RD患者的外周血及淋巴组织中IL-10+Tfr表现为高表达而IL-10含量减少。这点恰好印证了上述观点。在一些患者体内，IL-1受体（IL-1 receptor，IL-1R）两种亚群的可溶性形式IL-1RⅠ和IL-1RⅡ在病变组织内明显增加，从而影响IL-1介导的炎性反应。有文献提出，患者体内大量分泌CD4+CTL不仅可以参与适应性免疫过程，并且通过分泌IL-1β来具有参与机体固有免疫的能力。另有研究指出，IgG2也可以在IgG4-RD累及的脏器中呈现高表达，并且经过治疗后IgG2指标明显下降，表明IgG2可能与IgG4-RD的发病及转归有着潜在联系，仍需进一步研究证实。

2 病理特点

有共识表明，IgG4-RD的病理学特异性主要包括以下3点：①密集的淋巴浆细胞浸润；②有层状纤维化表现；③闭塞性静脉炎。IgG4-RRD的病理变化可参考上述共识，但当累及肺实质时无层状纤维化，这是与IgG4-RD的明显区别。累及肺内动静脉血管束时可形成动脉炎或静脉炎。 累及支气管时也可见向心性细支气管炎症浸润和生发中心，可能与大量淋巴细胞聚集有关。

3 临床症状

有超过半数的IgG4-RRD患者的临床表现以咳嗽、胸部不适、胸痛、劳力性呼吸困难或发热等非特异性表现为主。少数患者的临床表现可能取决于病变的位置，累及呼吸道时，可有鼻炎、鼻窦炎、支气管哮喘表现；当累及肺血管时可有咯血表现；也有大部分人无明显不适，仅在体检时发现肺内病灶。也有部分病患以IgG4-RD为主要疾病入院，但常规肺功能检查结果提示合并有阻塞性通气功能障碍。其中部分患者还可能伴随有气道损坏症状，进一步进展为肺纤维化表现。也有文章表明，大部分IgG4-RD累及胸廓病变的病患，合并其他非特异性表现，比如胸膜反应、纤维蛋白渗出及胸腔积液等。

4 实验室检查

血清IgG4测定值高于1350mg/L，可用于早期诊断IgG-RD，且特异性可高达99%。有大约40%-60%的IgG4-RRD患者自身抗体（如类风湿因子和抗核抗体）呈阳性。支气管肺泡灌洗液检查提示淋巴细胞占优势，但CD4/CD8淋巴细胞的比值对本病无特异性。累及胸膜的患者，可引流出渗出液，其内包含大量淋巴细胞和IgG4+浆细胞。目前有报道称，有一种由Ⅱ型肺泡细胞分泌的血清Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（KL-6）水平作为诊断标准，但目前尚未明确证实准确性。

5 影像学检查

IgG4-RRD的影像学表现缺乏特异性。病变累及呼吸道时可表现为支气管肿瘤及气道狭窄。累及肺实质时分为实性结节团块型、圆形磨玻璃型、肺泡间质型及支气管血管束型四种类型。最常见的表现为网格、蜂窝、不规则条索、支气管壁增厚、支气管血管束及小叶间隔增厚和实变。也可表现为磨玻璃影、结节、致密不规则浸润等。累及肺门及纵膈时最常见表现为淋巴结病变。纵膈纤维化可能同时合并有系统性纤维化，例如腹膜后纤维化。累及胸膜可表现为胸膜增厚或肿块，可有单侧或双侧胸腔积液，伴或不伴有心包积液。胸膜病变可单独发生，也可继发于肺实质病变[4]。近年来有研究指出闭塞性脉管炎伴密集的淋巴浆细胞浸润可能导致肺动脉高压，但仍需进一步研究。

6 IgG4-RRD的诊断

金标准为病理诊断。根据2011年提出的关于IgG4-RD的综合诊断标准（comprehensive diagnostic criteria，CDC），1）胸部CT的异常表现。包括：纵隔/肺门淋巴结病变；支气管壁、支气管血管束、小叶间隔壁增厚；结节状阴影，浸润性阴影，胸膜增厚/积液。2）血清IgG4≥1350mg/L；3）符合以下两项或以上CDC提出的病理学特征（a≥ 3项，b：2项）：①呼吸器官组织中有密集的淋巴浆细胞浸润；②IgG4+/IgG+细胞比例>40%和（或）>10个IgG4+细胞/高倍视野；③闭塞性静脉炎或闭塞性动脉炎；④特征性纤维化，典型的席纹状改变。4）胸廓外器官存在符合IgG4-RD诊断标准的病变。其中满足1）+2）+3）a或1）+2）+3）b+4）为明确诊断；满足1）+2）+4）；满足1）+2）+3）b为可能性诊断。临床上也可经支气管镜肺活检术获取样本，但在样本中很难发现典型的席纹样改变或闭塞性血管炎表现，所以为了避免IgG4-RRD的误诊，Matsui等[4]还提出了结合临床放射学及病理学科的IgG4-RRD标准诊断算法。

7 鉴别诊断

7.1 肿瘤

目前报道病例中介绍IgG4-RRD患者胸部CT表现无明显特异性，当合并有磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGNs）、其他类型结节、肺门和纵隔淋巴结病变或合并胸腔积液表现时，很难与恶性肿瘤相鉴别，所以病理诊断仍是鉴别两者的金标准。

7.2 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎

本病分为多血管炎肉芽肿病和多血管炎嗜酸性肉芽肿病，当前者累及肺部时可有IgG4+浆细胞浸润，后者累及肺部时可能出现哮喘及血清IgG4升高。本病与IgG4-RRD最大的鉴别点在于IgG4-RRD患者体内血清ANCA含量正常。

7.3 肉芽肿病合并多血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis，GPA）

临床表现可能与IgG4-RD相似。在GPA患者的活检中发现，通常IgG4+浆细胞浸润。除了ANCA阳性外，GPA与IgG4-RRD的鉴别点包括典型的组织坏死、伴有栅栏状肉芽肿及血管炎。

7.4 淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid granulomatosis，LYG）

是一种结外型EB病毒相关的淋巴增殖性疾病，以中年男性为主。组织学特点为血管壁及网状内皮系统浆细胞样细胞浸润。典型的LYG肺部病变为双侧和周围下肺野。但LYG无IgG4+浆细胞浸润，可与IgG4-RRD鉴别。

8 治疗

目前针对IgG4-RRD的特异性治疗方案尚无共识，参考IgG4-RD的治疗方案：对于肺内实性结节团块型或圆形磨玻璃型病灶表现的患者，首选治疗方案为手术切除。对于无法手术的患者首选治疗方案为全身皮质类固醇激素，建议初始治疗为泼尼松0.6mg/kg/d，然后根据临床表现是否改善、生化指标及影像学等指标进行调整，减至5mg/d维持剂量。近年来，针对激素治疗效果差或激素抵抗的患者，也可合用免疫抑制剂，例如环孢素A、麦考分酯、甲氨蝶呤等。有研究表明，单克隆抗体药物，如利妥昔单抗（Rituximab），可使患者血清IgG4水平迅速下降并且促进IgG4-RD的临床改善。目前此药是否可以用于治疗IgG4-RRD仍有待进一步探究。

9 小结与展望

IgG4-RRD是一类罕见疾病，目前病因不详，发病机制不明确，临床表现缺乏特异性，早期易误诊，诊断依靠临床表现、血清学检查及特征性病理学表现。针对本病的治疗方案尚未统一，目前循证医学表明激素治疗方案有效，但复发率高，病患需长期随访。深入研究本病的发病机制，依据新的诊断方案采取靶向治疗可能是未来研究的重要目标。

参考文献

[1] Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al..High Serum IgG4 Concentrations in Patients with Sclerosing Pancreatitis[J]. N Engl J Med,2001,344(10): 732-738.

[2] Zen Y, Inoue D, Kitao A, et al..IgG4-related Lung and Pleural Disease:A Clinicopathologic Study of 21 Cases[J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33: 1886-1893.

[3] Skopouli FN, Panayotopoulos P, and Moutsopoulos HM.IgG4-Related Nodular Lung Lesion[J]. Arthritis Rheumatol, 2017, 69(2): 438-438.

[4] Matsui S. IgG4-related respiratory disease[J]. Mod Rheumatol, 2019, 29(2): 251-256.

[5] Maehara T, Pillai S, Stone JH, et al..Clinical features and mechanistic insights regarding IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis: a review[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2019.