氨基糖苷类抗生素相关研究的研究进展

氨基糖苷类抗生素相关研究的研究进展

周莹，李健哲，孙悦文， 陈清洁，张小军

广西中医药大学附属瑞康医院 药学部，南宁 530001

【摘要】氨基糖苷类抗生素是一种临床常用抗敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染的抗生素类型，然而，随着抗生素耐药性以及不可逆的耳肾毒性问题的日渐加重，氨基糖苷类抗生素的实际临床应用仍然有待于进一步的拓展分析，因而低毒性、抗耐药衍生物的研究也成为了氨基糖苷类抗生素的主要开发方向。随着临床上对于核糖体RNA与氨基糖苷类抗生素之间关系和作用机制研究的日渐深入，氨基糖苷类抗生素的类型也逐渐丰富，常见plazomicin和巴龙霉素衍生物两种，这些药物类型均有利于抗耐药菌所致感染的治疗，另一方面其耳毒性和肾毒性也相对较小。本文从氨基糖苷类抗生素的相关研究文献和数据资料出发，对氨基糖苷类抗生素的相关研究进展进行了综述分析。

【关键词】氨基糖苷类；抗生素；毒性

氨基糖苷类抗生素（AmAn）是一种应用率较高的需氧革兰阴性杆菌所致全身感染疾病治疗药物类型，包括软组织、皮肤、骨和关节感染、尿路感染及胆道感染感染等。早期天然抗生素普遍来源于妥布霉素（tobramycin）、庆大霉素（gentamicin）、链霉素（streptomycin）等，然而，随着这些药物临床应用的深入抗生素所致耐药性和毒副作用问题也日渐加重，主要表现为肾毒性和耳毒性，这也促进了阿米卡星（amikacin）和依替米星（etimicin）等第二代 AmAn 及半合成衍生物的研究与开发。直至20世纪末，临床上越来越推广副作用更小的广谱β内酰胺类抗生素，AmAn的临床应用率也明显降低，由此所致的耐药性和药物滥用问题有所改善。由于抗生素应用无法达成预定效果，AmAn的临床价值又得到了广泛的关注。CHINET 细菌耐药监测网研究结果证实，AmAn对于流感嗜血杆菌、耐药革兰阴性菌如铜绿假单胞菌等菌株的敏感程度较高，因而单一药物或是联合用药方案用于多药耐药菌的治疗，能够获得较好的效果，包括中枢神经系统感染、呼吸系统感染、败血症等。

1 氨基糖苷类药物的抑菌机制

氨基糖苷类抗生素能够实现细菌核糖体30S亚基的16S rRNA解码区A位点与药物有效成分的特异性结合，进而破坏16SrRNA内环结构的稳定性，见图1。同时，随着核糖体活动状态持续时间的延长，非互补配对的tRNA也可以经过A位点产生错误蛋白。

图1 菌30S亚基16S rRNA氨基糖苷类抗生素结合位点

相关医学研究结果证实，在上述作用的基础上，不同类型、不同结构的氨基糖苷类化合物，也会出现A位点亲和力的差异，所以，其对于核糖体构象作用的影响也存在一定的差异性，最终造成药物活性方面的不同。有研究结果证实，A位点和氨基糖苷类药物之间亲和力作用程度对于药物杀菌能力的影响较小，而最为重要的是该效应所致A1492移动性减弱。另一方面，也有医学研究证实了氨基糖苷类抗生素与核糖体30S亚基结合所致核糖体构象改变，对于细菌核糖体亚基迁移性会产生直接的影响，并对核糖体再循环因子结合过程产生抑制作用，降低了核糖体的再循环速度，以及蛋白质的合成量。

2 细菌对氨基糖苷类药物的耐药机制

诱发细菌耐药性的原因较为复杂，常见影响因素包括：第一，氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)能够修饰氨基糖苷类抗生素；第二，动外排系统高表达、内膜转运速度降低、改变细胞外膜通透性等有所胞内药物累积浓度降低；第三，氨基糖苷类抗生素甲基化修饰改变或是突变，在细菌核糖体30S亚基中16S rRNA上的结合作用靶点和作用位点等。过度的氨基糖苷修饰酶细胞表达也是氨基糖苷类抗生素耐药性的主要诱发机制^[1-2]。

氨基糖苷类抗生素的细菌核糖体与氨基、羟基之间会产生相互的影响作用，其也是病原菌中AME的作用靶点，见图2。氨基糖苷类抗生素的修饰过程会削弱其与细菌核糖体的亲和力，最终发生耐药性问题。随着细菌对氨基糖苷类化合物吸收量的降低，各种氨基糖苷修饰酶也会逐步出现，进而影响氨基糖苷类药物的效果，特别是在耐药性发生的过程中，氨基糖苷修饰酶也会产生直接的作用，主要的修饰酶包括：氨基糖苷磷酸转移酶(APH) 、氨基糖苷核苷转移酶(ANT或AAD)和氨基糖苷乙酰转移酶(AAC)几种类型，在氨基糖苷类化合物的特定位置上回产生活性基团^[3-4]。

图2 氨基糖苷修饰酶的不同作用位点

3 氨基糖苷类药物进展

尽管全新抗生素类型的出现，能够在一定程度上改善抗生素的细菌耐药性问题，但是，改变氨基糖苷类抗生素的结构，能够有效恢复药物的抗菌活性。为了开发出更多的高效、低毒性、抗耐药氨基糖苷类抗生素药物，医学研究人员仍然在对氨基糖苷类化合物的抗菌作用进行不断深入研究，由药物的抗菌机制研究可知，改变和创新天然氨基糖苷类化合物的结构，能够有效选择出细菌核糖体上紧密结合干扰细菌蛋白质的生成，最终起到抗菌抗病毒的作用，且这种被氨基糖苷修饰酶的催化作用也是新一代的氨基糖苷类化合物产生的基础

^[5-6]。

随着临床上对于氨基糖苷类抗生素耐药性和作用机制研究的逐步系统深入，核糖体结构与AME作用机制的联合研究也不断完善，并逐渐出现了第二代半合成氨基糖苷类抗生素衍生物的研究热潮，包括阿贝卡星、阿米卡星、地贝卡星都来源于卡那霉素的改造。以西索米星和庆大霉素为基础研发而成的异帕米星、奈替米星等都在临床上得到了广泛的应用。从当前的临床研究情况来看，对于耐药菌作用显著的新型氨基糖苷类抗生素的研究，最为有效的方法就是药物化学法，也就对对构效关系的调整，在已知化学结构上进行各种化学修饰^[7-8]。

4 总结

从氨基糖苷类抗生素投入临床使用以来，其一直都对于感染性疾病的治疗产生了重要的作用，尽管其耐药性和毒性作用在一定程度上限制了药物的应用，但是作为一种临床首选的革兰阴性菌所致感染的治疗药物类型，仍然具有不可替代性。随着医学研究的不断发展和深入，临床上对于氨基糖苷类抗生素的耐药机制和作用机制也更加了解，并以此为基础研发出一批新型氨基糖苷类抗生素衍生物，提升了该类药物临床应用的活力。

药物研究领域的工作人员对于氨基糖苷类化合物进行了系统研究，从分子水平角度对于耐药机制和作用机制开展的研究，结合新出现的机制和靶点对于现有资料进行研究，这也是经典药物得以改造研究的理论基础，能够为毒性和副作用更新氨基糖苷类抗生素药物的研究奠定了基础，药物结构的改造应该积极学习新知识、敢于运用新方法，给老药注入新活力。

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