基于质量源于设计QbD理念中药制粒工艺的研究进展

基于质量源于设计 QbD理念中药制粒工艺的研究进展

韩建鹏 1 刘旭海 2* 汪月晗 3 孙 萍 2*

（ 1.江西中医药大学，江西 南昌 330004； 2.江中药业股份有限公司，江西 南昌 330049； .3南昌大学，江西，南昌 330036）

摘要：中医理论强调“整体观”；而现代中药制剂工艺的关键是“过程控制”，突出全面把控，实时监测；质量源于设计QbD理念侧重于“以终为始”，重在对目标的透彻理解；本文以过程控制为切入点，对中药制粒工艺进行系统梳理，深入分析物料与最终产品之间的相关性，以期对中药制剂一致性评价、质量标准控制方法起到一定借鉴意义。

关键词：QbD；湿法制粒；干法制粒；中间体；风险评估；关键质量属性

随着科技的不断发展进步以及各学科、各领域之间不断交融渗透，工程技术领域中的制粒技术在食品、农业、化工、制药等行业先后流行开来并日趋成熟，尤其是近年来的制药领域，干法直接压片因其具有的独特优势备受青睐，但直压对辅料要求极为苛刻，需要其具有优良的可压性、极好的流动性、合适的润滑性以及强大的药物容纳能力；原料也需具有广泛的适应性、良好的重现性以及药用辅料兼容性。多数药物尤其是中药材相关物性研究表明其粉体学或流体学性质难以满足直压的要求。因此，中药固体制剂生产工艺多采用制粒技术来提高压片物料的流动性及压缩性能，中药固体制剂技术的优点如图1所示¹

2. 制粒理论

中药固体制粒机制复杂，粒子间相互作用对最终成形的团粒外形有着决定性影响，并且深刻影响颗粒的动力学性能及其物性成长机理^[1]。颗粒间的相互作用依赖固体桥接（局部熔融液的固化）、低粘度液体（表面张力和毛细管吸力）、高粘度液体（吸附作用）、粒子间的吸引力作用（静电力、分子间作用力和磁场力等）以及制粒机器的机械齿合力等形式形成的颗粒。将原辅料粉末微小粒子颗粒化的方式主要分为搅拌制粒和压缩制粒。

1.1压缩制粒

压缩制粒是表示将物料投送入均匀填充，施加应力，压实形变，以一定条件的压力、速度和性状挤出形成颗粒。微观上，颗粒塑型过程当中受到粒子摩擦、形状尺寸、表面能、硬度以及弹性模量等限制。物料粉末粉体学性质（流动性、堆积性和可压性）^[2]以及传送粉体过程中所发生的分离倾向等会显著影响物料的填充。

1.2搅拌制粒

搅拌制粒是指将物料投送到制粒室，通过刀片（湿法搅拌制粒）、流化床（一步制粒）、圆盘（挤出滚圆）等搅拌装置使得物料混合、粘合和制粒。产品形式一般包括团聚状或层状颗粒、喷雾干燥产品或包覆载体的核心组成的团聚固化液。搅拌制粒机理比较复杂，在液固和气固混合流体中粉末微粒发生润湿、成长、联合和破碎的过程，相伴随的发生动力学和热力学方面能量的变化，以及一些物性变化如颗粒的硬度、孔隙率、粒度的变化。

3. 干法制粒

干法制粒技术源于19世纪末，在美、日、德等国的食品、制药、化等行业得到广泛应用并日趋成熟^[3]。我国起步较晚于20世纪40年代开始引入，到目前为止在基础研究方面仍较薄弱，高粘性低塑性的中药浸膏粉容易生产仪器或单元造成粘轮现象，生产效率低下。干法制粒依靠压缩力所产生的结合力使物料混匀，再靠锟压机挤压或靠重压法制成条带状或片状，再粉碎成目标大小颗粒的方法。干法制粒常用方法有重压发和滚压法，两者优缺点如图2所示。

图2重压法和滚压法的优缺点汇总

4. 湿法制粒

口服剂型，如片剂，是当今治疗患者最流行的药物输送系统。因此，片剂生产工艺(PTMP)在制药工业中占有重要地位。众所周知，湿法制粒制片是最常见的工艺路线，主要由混合、湿制粒、湿粒干燥、磨粒(必要时)、压片等几个连续步骤组成^[4]。

湿法制粒通过粘合剂将处方量的中药提取物与辅料捏合，依靠粒子与液体间相互作用，粘合剂填充于缝隙形成颗粒整体，为中药固体制剂生产工艺最常用的制粒方式^[5]。

2.1湿法制粒方式

湿法制粒主要包括摇摆式制粒，挤出制粒、高速剪切制粒和流化床制粒^[6]。其中摇摆式制粒为传统湿法制粒方式，主要采用手工湿法制粒以及槽混加摇摆制粒方式；其中,高剪切湿法制粒( high shear wet granulation,HSWG)具有、黏合剂用量少、全密闭、产出颗粒圆整且流动性好的优点^[7]，Jonathan B. Wade^[8]等通过探究湿法制粒生长区域图来验证成核和诱导成核之间的边界，阐明了HSWG 颗粒复杂的增长机制, 该过程包括润湿与成核、成长与致密化、磨损与破碎，这3步同时发生。随着时间的不断推移，各种新式理念和高新仪器层出不穷，在中药制剂工艺技术不断成熟完善的情况下，选择湿法制粒方式时要综合考虑各种因素（中药制剂处方特点、临床需求等），湿法制粒方式各有其优缺点，总结如图3。

图3 各制粒技术的优缺点及技术难题

2.1.1挤出制粒（extrusion-spheronization）

颗粒被定义为球形、自由流动的颗粒。对于制药应用，尺寸通常在500到1500μm之间变化。通常，将颗粒填充到硬明胶胶囊中，并用作多单位颗粒系统（MUPS）^{[9, 10]}。在生产药物微丸的各种方法[例如溶液/悬浮液分层、挤出滚圆（ES）、高剪切造粒]中^[11]，湿ES技术是最传统和最广泛使用的造粒工艺^[11]。众所周知，滚圆助剂在挤出和滚圆过程中起着关键作用。微晶纤维素（MCC）是通过ES工艺生产高质量颗粒的最合适的球化助剂^[12]，因为它具有大的表面积、高的内部孔隙度、良好的吸水性和保水性能，为高效ES提供足够的粘性、可塑性和流变性^[13]。MCC基微丸也有一个众所周知的局限性。它们呈现出缓慢崩解导致的药物释放延长特征，尤其是用于低水溶性药物的输送时效果更佳。

迄今为止，MCC一直在考虑通过ES为颗粒配方提供最佳赋形剂。然而，基于MCC的微丸具有明显的局限性，包括崩解性差和药物释放缓慢，特别是对于溶解度差的药物，目前是一个巨大的挑战。越来越多的药物水溶性差，这大大降低了它们的口服生物利用度。Xia Yu等探索湿法制粒挤出滚圆法制备缓释微丸的途径。

2.1.2流化床制粒

流化床一步制粒是指利用气流使物料呈悬浮 流化状态，再喷入黏合剂液体，使粉末聚结成粒 的方法. 流化床能将传统的混合、干燥、制粒、包衣在同一封闭仪器内一次完成，实现一步制粒。与其他方法相比，流化床一步制粒具有工艺简 单、操作时间短、劳动强度低等优点，在化工、制药、食品等领域中已被广泛应用^{[14, 15]}。在制备方式主要分为两大类：连续式制粒和间歇式制粒。中药颗粒制备由于其特殊性主要以间歇式制粒方式为主，过程可以概括为：将物料加入流化床中依靠热空气流化混合，通过喷雾装置制粒。制粒过程中，粘合剂喷撒于物料粒子表面沉淀，颗粒不断聚集、包层、逐渐成长，粉末粒子间形成桥液，并且在凝固时变为固态骨架，最终经干燥形成多孔颗粒，易于进一步处理。

流化床内部的热力学、动力学问题例如流化床传热、传质机制目前学术界尚未达成一致意见，仪器内部固体与流体之间、流化系统与器壁之间的给热过程这类问题的探索观点众多，颗粒与气流发生碰撞，并在边界处发生湍流。

2.1.3喷雾干燥制粒

喷雾干燥制粒是指将喷雾干燥制粒和流化床制粒合二为一，来实现液态物料的一步制粒^[16]。具有干燥时间短、辅料用量少、步骤单一简单、制的颗粒在流动性、溶解性、分散性方面表现优良^[17]。喷雾干燥制粒技术实现了多制药工艺单元融为一体，提高生产效率。它将混合、制粒、干燥工艺这几个单元集中整合于密闭洁净的容器中，整个过程在负压环境中进行，符合“GMP”要求，如今已被广泛用于食品、化工、医药等行业

^[18]。它的一般工作流程为：热空气进入流化床，穿过分布板与物料全面接触，原物料母液经压力泵到达雾化喷嘴，雾滴均匀涂布于流化颗粒表面或者颗粒彼此粘连，经过反复不断的流化、涂布和干燥，直到粒子成长至目标所需粒度，雾化和流化过程中产生的细粉可循环回收重新回到流化床，成为新的制粒中心。

3．中间体表征

大多数中药制剂原料仍主要是中药材、中药饮片和中药提取物。这些制剂原料大致分为固体（中药浸膏粉、提取物（水提物或醇提物）、药材粉末原粉）、半固体（流浸膏）、液体（中药提取液（水提液/醇提液））3中物理形态。而中药制剂固体原料（浸膏粉）、颗粒剂、散剂等固体制剂属于粉体学范畴；中药提取液、半固体制剂、液体制剂属于流变学范畴。因此，总的来说可以把中药制剂原料分别看作粉体学研究对象（中药浸膏粉、颗粒、散剂等）和流变学研究对象（提取液、流浸膏等）。借鉴粉体学和流变学相关理论和仪器可以将中药制剂原料等多种物理性质数字化表征出来，利用这些具体参数为后续中药制剂研究打下基础^[19],目前使用中药制剂中间体表征应用较广泛的是扭矩流变仪（中药软材表征）、挤出滚圆制粒机、湿法搅拌制粒机等一系列对于制粒工艺的表征方法，下面我以扭矩流变仪为例进行简要论述。

3.1扭矩流变仪（MIXER TORQUE REHOMETRY，MTR）

扭矩流变仪是用来研究聚合物流动与变形，并将结果用扭矩--时间和扭矩--温度等用图表形式表示出来的仪器设备；主要用在实验室里模拟生产中混炼、挤出过程，获得一系列数据来指导现实中对配方的研究和生产。

在湿法制粒过程中制软材工艺中，扭矩流变仪扮演着重要的角色。当物料混合时，它们就有可能相互作用。这种相互作用可能是化学的，会导致新物质产生；也可能是物理的，导致吸引力或排斥力等无聊间相互作用力的的形成。在药物尺寸放大过程中，物料间的化学反应通常通过仔细选择配方成分来避免；然而，物理相互作用是不可避免的，并且已经在包括湿粒化在内的大量情况下被确定。湿造粒过程中发生的物理相互作用的确切性质将取决于造粒成分的物理、化学和能量特性。最初的相互作用是粘合剂润湿基材，随后可能是铺展、粘附和/或膨胀。B.C.Hancock 等^[20]通过确定一系列简单的双组分模型湿块预测，来证明基质-粘合剂相互作用是否可以直接与这些湿块的流变特性相协调，最终证明了基质-粘合剂相互作用在湿法造粒中的重要性，混合器扭矩流变仪中平均扭矩和扭矩范围响应的位置和大小提供了关于湿块中发生的基板-粘合剂相互作用程度的有价值信息。

5. QbD质量源于设计(quality by design)：过程控制与质量标准研究

质量源于设计(quality by design，QbD)理念最早由质量管理的先驱 Joseph M．Juran 博士^[21]提出，他认为质量应当通过设计最终被注入到产品中。2004年，美国FDA颁布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century-A Ｒisk Based Approach》文件，旨在提高 药品质量，并正式提出了在制药工业中实施 QbD 的 方法^[22]。2009年，人用药品注册技术要求国际协会(ICH)将QbD 纳入其质量指南文件ICH Q8^[23]中，指出QbD是一种用于药物开发的系统方法，其目标是通过对制药过程和产品的设计、理解和控制以提高工艺稳健性，降低产品质量可变性。尽管QbD理念在制药行业提出较晚，但许多药品研发和生产部门在药品质量控制过程中已经进行了诸多QbD实践^[24]。

质量源于设计（Quality by Design,QbD）应用于中药制剂研发或生产过程质量控制，大致包含以下4个步骤：（1）定义产品目标质量概述（Quality Target Product Profile，QTPP）^[25]；(2)辨识产品关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA）和关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）^[26]；（3）建立反映关键原料属性（Critical Material Attributes，CMA）^[27]、关键工艺参数CPP和产品关键质量属性CQA之间有多维相互作用的数学模型，以此为基础开发相关的专家系统以及工艺设计空间；（4）建立过程控制策略（Process Control Strategies，PCS），开展过程持续质量改进，不断优化升级。

QbD质量源于设计强调“以终为始”。即对产品的质量特性和产品研发的整个过程有着充分透彻地理解，尤其是对整个过程宏观设计思维的把握。以始为终即始终以最终临床效果为目的，以患者为中心，充分考虑患者是实际需求，再把对应问题分解为对药品的功能属性需求（即QTPP），将对应产品的疗效赋予恰当生物学、理化特征，将其具体化、模块化、指标化，再设计恰当合理的药物开发制造方案，最后组合各级各单元质量控制策略而形成全局的解决方案，来实现特定药品功能并达到预期目标。

6. 质量控制

中药制粒工艺的质量控制主要集中在四个方面：最终成型中药制剂的安全性、有效性、可控性和一致性。安全性是前提和基础，有效性是临床治疗的根本，可控性和一致性是生产工艺过程中的关键。中药制粒工艺过程的质量控制方法质量检测方法和过程控制技术（在线监测技术）：质量检测技术一般包括红外检测法、紫外检测法、薄层色谱法、高效液相色谱法、气质联用技术、气相色谱法、毛细管电泳发；过程控制技术一般包括近红外色谱法、拉曼光谱法^{[28, 29]}。物料原料、中间体和最终成品的整体控制是产品质量一致性的保障。

中药制剂质量源于设计（QbD）^[30]突出对质量的全面把控、对产品的宏观设计、工艺的全方位判断以及数据库的多层次分析；中药制剂过程分析^[31]突出实时把控在线监测，通过实时动态监控、信息反馈、优化升级；中药制剂大数据技术^[32]如专家系统的相关研究强调数据的挖掘、整合、互联和创造。以上质量控制新理念给中医药行业的生产模式、指控技术和工艺操作提出了更高的要求。

7. 风险评估

质量风险评估（Quality Risk Management，QRM）^[33]顾名思义是在产品周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和回顾的系统过程。ICH(TheInternationalCouncil forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)“国际人用药品注册技术协调会”在质量管理指南文件中倡议QbD和质量风险评估联合使用。随着人们对产品、工艺和设备理解的不断深入，Q9所倡导的理念日益深入人心。人们理念的变化可以概括为以下表4。

表4 Q9倡议的与人们惯性思维的去边

QbD和QRM理念联合执行是目前设计空间优化和风险评估较有效的方法，通俗来说就是风险信息和质量信息的互相补充、融合与优化，质量风险管理和专业知识等大数据库管理共同促进生产工艺的不断完善和优化，最终确保空间优化设计使风险评估和性能一致处于控制状态。中药制剂工艺研发各单元环节均存在影响因素，失效模式效应分析（Failure mode and Effects Analysis，FMEA）作为一种具有预测性的可靠有效性分析和安全评估手段应用广泛，其基于设计空间理念，有效把控生产工艺中高风险因素对目标产品的潜在影响，而且可完成整个研发周期风险的识别、评估、控制和优化。

7．结论与展望

制粒工艺技术是整个中药制剂生产周期的关键，中药颗粒是中药固体制剂生产环节的重要中间体，“以终为始”生产满足临床需求的高质量产品是中药现代化的最终目标。只有不断加深对中药制剂生产各单元的理解，结合QbD理念对整个工艺进行开发与优化，提高质控水平，中药制剂现代化发展才能更方位多层次。尽管目前中药制粒技术还存在诸多不足，例如中药浸膏粉的高粘低塑性、成分复杂、物性化性模糊等一直是制约中药制剂发展的重大障碍，而且在QbD方法体系中的空间设计（DS）及风险评估有待深入探究。所以需要立足于物料自身性质和各种制粒工艺技术的特性，不断借鉴各领域优良研究成果和先进理念，中药制剂领域的过程控制及质量标准研究会有跟深刻广泛的发展。

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1【基金项目】江西省重大科技研发专项：中药大品种绿色智能制造产业化关键技术研究，（20203ABC28W018）

国家重点研发计划项目（2018YFB140430503）;

【通讯作者】刘旭海，教授，博士生导师，主要从事中药大品种智能制造产业关键技术研究孙萍，副教授，研究方向为药物新制剂与新剂型【作者简介】韩建鹏，汉族，山西朔州，硕士研究生