生长分化因子 15 在心血管疾病中的相关性

刘美 高金娥

内蒙古医科大学内蒙古自治区人民医院 老年科 呼和浩特 010017

摘要：随着人口老年化的趋势进一步加深，全球心血管疾病的发病率也在逐年增加。心血管疾病已成为造成居民人口死亡的主要原因之一。生长分化因子15是转化生长因子β家族中的应激细胞因子，通过抑制生长因子受体，激活ALK4/5/7和磷脂酰肌醇3-激酶通路，在心肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、巨噬细胞中表达，起到保护心脏。有研究证明，高水平GDF-15与心血管疾病的死亡率正相关。在心肌肥大、冠心病、心力衰竭、心房颤动中，GDF-15的表达明显升高，心血管疾病的诊断、治疗及预后有着重要意义。

关键词：生长分化因子 - 15；心血管疾病；相关性

1 GDF-15 的结构特征及生物学作用

　　GDF-15具有典型TGF-β超家族的基因结构的特点，在染色体上的结构位点是19p12 -13.1，其中包括2746个碱基对、2个外显子和1个内含子，它的开放读码框长度为927bp，分子量约 2.5×104D。GDF-15基因在病理（炎症、氧化应激、缺氧、端粒缺失等）条件下能够激活p53转录因子序列，促进 GDF-15的表达和分泌，GDF-15大量分泌到血清中,与受体结合形成配体-受体复合物，经依赖Smad的信号通路和非依赖 Smad 的信号通路发挥作用，从而维持机体内环境的稳态。GDF-15的生物学效应随处环境状态的不同而不同。生理情况下，GDF-15 多在上皮组织（胎盘、前列腺）和脑中表达，在胰腺、肝肾等器官中表达轻微，心脏中几乎不表达。在病理条件下，GDF-15水平呈高表达。 在动物实验中，GDF-15基因敲除小鼠通过介导趋化因子调节巨噬细胞活化参与动脉粥样硬化的形成。在心肌肥大和缺血再灌注等病理条件，GDF-15过表达的小鼠可以拮抗在压力超负荷诱导的心肌肥厚。在人群中，已有研究证明，GDF-15 可改善器质性心脏病患者血管闭塞引起的心肌缺血和心肌肥厚，具有逆转作用。高水平GDF-15可能促心肌纤维化。GDF-15的具有抑癌和促癌作用^[1]。

2 GDF-15 与多种心血管疾病的关系

　　研究显示，GDF-15水平对预测相关心血管疾病和死亡率的有一定的价值。在一般人群中，高水平GDF-15可能预示心血管疾病的高风险；在患有心血管疾病的患者中，高水平的GDF-15可能预示死亡风险性高。对制定有效治疗方案和评估临床治疗疗效提供了参考，成为一种新的心血管系统疾病生化标志物^[2]。

2.1 GDF-15 与心肌肥厚

心肌肥大是指心肌细胞在运动、高血压、缺血性心肌病等生理和病理刺激下的代偿性增加和扩张，包括细胞间隙扩大 、心肌细胞凋亡 、心肌纤维化及功能障碍。Heger、Xu等研究显示，GDF-15可通过不同的机制（ERK1/2、SMAD2和PI3K）抑制细胞凋亡和心肌肥厚，检测到429名亚健康老年人中血清GDF-15 浓度中位数为 762 ng/L。当前GDF-15水平判断范围划为：<1200ng>为正常值范围,>1800ng/L为明显升高。Xue等发现GDF-15的浓度水平与左室肥厚显著相关，左室肥厚患者的血浆GDF-15水平较无左室肥厚者高。左心室肥厚的主要原因有高血压和缺血性心肌病等。已有研究显示，GDF-15参与高血压、缺血性心肌病的心脏重构。

2.2GDF-15与冠心病和急性冠状动脉综合征

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，由冠状动脉粥样硬化引起的冠脉狭窄或梗阻，导致心肌缺氧、缺血或坏死，对心脏功能损害严重的心脏病。冠状动脉中不稳定的粥样硬化斑块破裂往往导致急性冠状动脉综合征的发生，急性冠状动脉综合征是一种常见的高发病率、高死亡率的高危重症疾病。有研究显示，GDF-15水平高低可作为急性冠状动脉综合征患者的危险分层（<1200 ng>低危，>1800 ng/L高危）及重要的预警标记。另一项前瞻性研究显示，GDF-15浓度的增加是造成心血管疾病患者不良预后的危险因素。临床研究发现血清GDF-15浓度高的急性冠状动脉综合征患者PCI治疗后心肌损伤风险增加，可作为独立的风险预测因子 。

2.3　GDF-15与心力衰竭

　　心力衰竭是由多种原因（心肌梗死、心肌病、血流动力学超负荷、炎症 ）引起的收缩和舒张功能受损，进而引发患者心脏射血功能下降，最后导致血流淤积在肺静脉和腔静脉中，使其发生心脏循环功能障碍。目前有研究报道显示：心力衰竭发病具有明显年龄倾向性，是老年患者的多发病和常见病，也是临床常见的心血管系统疾病之一 。其病理变化是心肌细胞死亡，心肌组织纤维化，心室结构发生重塑，心肌顺应性不断下降，加重心功能的恶化，最终引发心室充盈度和泵血能力下降。目前国际心衰指南公认心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层及预后的金标准是BNP和NT-proBNP。有研究发现GDF-15与BNP水平之间呈在着关系即正相关，因此在诊断心力衰竭中被认为是同样重要的临床标志物。

2.4　GDF-15与心房颤动

心房颤动简称房颤，是一种常见持续性心律失常，是指有序的心房电活动被无序的颤动波取代，具有较高致死率和致残率。研究发现发病机制主要包括折返异常、心房纤维化，细胞外基质促进心房纤维化体积增加、心肌细胞肥大和凋亡，影响心肌细胞电生理传导阻滞和不同步现象，就会形成折返环，最终导致心房纤颤。最新研究发现，GDF-15 与房颤的发生、血栓事件及预后密切相关，在合并房颤的心血管疾病中患者GDF-15 水平越高，发生脑卒中、栓塞和死亡的风险越高,GDF-15升高可能与房颤患者左心房或左心房附件血栓和栓塞的风险增加有关,具体机制仍有待阐明。另有多项研究表明，GDF-15 可作为房颤出血和死亡的独立预测因子，是房颤早期诊断、预后评估和风险分层的新指标。

3 总结与展望

　　GDF-15在心血管疾病的诊断、治疗及预后判断有重要价值，在疾病发展不同阶段有着不同的表达差异，对其具体发挥准靶点及上下游信号通路仍有待研究。 如GDF-15与对房颤并发症的点对点的机制,GDF-15与房颤结构重构之间关系，GDF-15 如何快速作用于相应疾病的靶点、如何快速提高检测的特异性，以及怎样提高临床实用性，干预GDF-15基点是怎样达到预防等。期待发现血清GDF-15更多、更明确的机制，降低患病率和病死率，为预防心血管疾病的发生发展开辟新的途径。

参考文献

[1] Rossaint J, Vestweber D, Zarbock A. GDF-15 prevents platelet integrin activation and thrombus formation[J]. J Thromb Haemost, 2013,11(2):335-344.

[2] Arkoumani M, Papadopoulou-Marketou N, Nicolaides N C, et al. The clinical impact of growth differentiation factor-15 in heart disease: A 2019 update[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2020,57(2):114-125.