CAR-T 疗法及其临床开发进展

CAR-T 疗法及其临床开发进展

夏雨 江芳 张启英 吴剑华

扬子江药业集团有限公司，江苏泰州， 225321

细胞治疗是制药行业发展最快的领域之一，具有相当大的治疗潜力。其中，过继细胞转移 (ACT) 是目前较有代表性的免疫疗法之一。在这种方法中，在体外进行编辑后抗肿瘤 T 细胞被注入患者体内以达到杀伤肿瘤细胞的功效。基于它们在在治疗血癌方面临床试验中前所未有的疗效，有五个嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法现已获批用于治疗 B 细胞恶性肿瘤。然而，在这些疗法成为具有类似于小分子或单克隆抗体的适用性的主流药物之前，需要解决其方法实用性方面的重大挑战。

一、CAR-T疗法概念简介

在CAR T疗法中，患者自身的 T 细胞（或来自同种异体供体的 T 细胞）被分离、激活和基因改造后得到 CAR T 细胞，然后将其注入同一患者体内。这种方法具有极低的移植物抗宿主病风险，并使脂质、蛋白质和碳水化合物抗原能够以MHC不受限的方式被 T 细胞靶向。嵌合抗原受体 (CAR) 由细胞外抗原识别域和细胞内信号域相连组成。胞外结构域通常是抗体单链可变片段 (scFv)，但也可以是肽或其他蛋白质；细胞内信号域通常是 T细胞受体的CD3ζ（CD3 zeta）链。CAR 的细胞外部分允许 T 细胞识别特定抗原，随后信号结构域刺激 T 细胞增殖、细胞溶解和细胞因子分泌以消除靶细胞。

二、CARs 的发展历程

CARs 包含一个细胞外抗原识别域和一个细胞内信号域。抗原识别域通常由 scFv 组成，它通过铰链和/或跨膜域锚定在细胞上，并与肿瘤相关抗原 (TAA) 结合。细胞内部分由激活 T 细胞所需的信号结构域组成。

第一代 CAR-T 细胞在临床试验中表现出有限的功效，可能是由于移植 T 细胞的激活诱导细胞死亡 (AICD)， 或缺乏长期 T 细胞扩增事实上，早期研究的证据表明，第一代肿瘤特异性 CAR T 细胞具有一定的持久性，然而，这些细胞的整体扩增和抗肿瘤功效仍然很低。

第二代 CARs 使用第一代 CARs 作为骨架，并包括一个额外的共刺激信号域（被称之为信号2），如 CD134, CD28, CD137或 4‐1BB，以提供第二个信号。因此，相同的受体传递信号 1 和信号 2 以最佳地激活 T 细胞。与第一代 CD19 特异性 CAR T 细胞相比，同时注入患者体内的第二代 CD19 特异性 CAR T 细胞（包括 CD3 和 CD28 信号传导部分）具有更强的持久性和增殖能力。

第三代 CAR 的信号域包含一个 CD3 域和两个共刺激域。其中，使用的共刺激信号部分包括 CD28、4-1BB 或 OX40 (CD134)。 在临床前研究中，与第二代 CAR T 细胞相比，第三代 CAR T 细胞显示出优越的抗肿瘤功效。

第四代 CARs，也被叫作TRUCK（T cells redirected for antigen unrestricted cytokine initiated killing，重定向抗原非限制性细胞因子启动杀伤 T 细胞）或装甲CARs，一些额外的因子如共刺激配体和 IL-12被加入其中，T 细胞扩增能力、持久性和抗肿瘤活性得以大大提升。

Kagoya 等人设计的第五代CARs，包含一个额外的细胞因子受体胞质域（例如 IL-2Rβ）和 STAT3 结合位点。其能够通过细胞内的 IL-2Rβ 和 STAT3 结合位点诱导细胞因子信号传导，从而激活 JAKSTAT3/5 信号通路。

三、CAR T疗法研发现状

目前FDA批准了5款CAR-T疗法。2017年被誉为CAR-T疗法的元年，两款CAR-T疗法Kymriah和Yescarta先后获FDA批准上市。这两款疗法均是CD19靶向的，主要适应症也集中在淋巴瘤等血液肿瘤领域。除了Kymriah和Yescarta以外，另外两款CD19靶向的CAR-T疗法Tecartus和Breyanzi也在血液肿瘤领域先后获批。idecabtagene vicleucel (Abecma)是第一款FDA批准的非CD19靶向的CAR-T疗法，其靶向的是B 细胞成熟抗原 (BCMA)，目前获批的适应症为多发性骨髓瘤。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域展现出的惊人的疗效使得其成为了医药研发公司的宠儿。截止2021年8月30日，除了5款获批上市以及2款申请上市的产品外，有626款CAR-T产品在研发阶段，其中460款（73%）处于临床阶段（处于临床I期的297个，临床II期162个，临床III期1个），159款CAR-T新药处于临床前研究阶段。

四、展望

目前获批的五款CAR-T产品瞄准的适应症主要是血液肿瘤，然而，在一些患病人数更多、更多的临床需求未满足的主要癌种，比如肺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤领域，CAR-T产品尚未取得类似于血液肿瘤中的高效性。所以，寻找合适的靶点，将CAR-T疗法向实体瘤领域的扩展应用将会是未来重要的发展方向。

此外，CAR-T细胞疗法作为高度个体化的治疗方式，需要克服生产成本、生产周期、产品质控等方面的问题。目前主流的CAR-T疗法采用的都是自体来源的T细胞，每一例患者的细胞培养都相当于一个批次的药物生产，不可避免的会导致培养成本高昂，价格居高不下。且由于患者接受治疗时，已经经过多周期化疗方案治疗，可能患者体内细胞数量不足，或者状态不佳，导致细胞采集不成功或者培养不成功。所以发展出使用同种异体的CAR-T 细胞疗法具有许多潜在优势，例如可以使用工业化过程降低成本、更快地获得用于患者治疗的冷冻保存批次、更易于CAR-T 细胞产品的标准化控制、拥有更长的细胞修饰时间。

【参考文献】

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