非致残性缺血性脑血管事件的研究进展

非致残性缺血性脑血管事件的研究进展

王振华 1 ，孙小清 2 ，姜林芳 1 通讯作者 牟新军 1

1. 山东省潍坊市中医院脑病五科 261041

2. 山东省招远市中医院针灸科 264012

背景：我国非致残性脑血管病十分常见，在我国的发生率居高不下，患病率达2400万，远超致残性脑血管病。在以人群为基础的研究中,大约有三分之二的缺血性中风病人有轻微的缺陷。

其“三高”高风险、高复发、高死亡的特点，备受国际国内相关专家的关注，进行了相关的临床及药物研究，相继出现了静脉溶栓、动脉溶栓、抗凝抗栓药物、血管内治疗等诸多治疗方案，取得了较好的临床效果，其中静脉溶栓一直是本病的研究热点。

目的：结合目前国内外非致残性缺血性脑血管事件的相关研究进展情况，将本病的治疗研究进展综述如下。

定义：非致残性缺血性脑血管事件（Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE）指发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件。包括以下3类人群：①短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）；②轻型缺血性卒中（minor ischemic stroke MIS） （以下简称为轻型卒中）；③症状迅速缓解，没有遗留残疾的缺血性脑血管事件。多半发生非致残性缺血性脑血管事件（non-disablingischemic cerebrovascular event，NICE）的患者机体处于一个不稳定的状态，可能复发进展成为严重卒中，预后极差，被称为高危非致残性缺血性脑血管事件（high-risk NICE,HR-NICE）。

《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》指出，发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件为非致残性缺血性脑血管事件。如果同时存在下列情况之一，可定义为HR-NICE：（1）发病时间在24h内的高危短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）（即ABCD2 评分≥4分）和轻型卒中，（2）急性多发性脑梗死；（3）颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄程度≥50%。

在诊断本病的同时要结合患者整体认知、神经功能状态以及CT在辅助排除重型缺血卒中的同时更能实时观察到患者的颅内外血管情况，对患者的整体病情有更为深入的了解和掌控。对患者进行综合评估，早期识别引起患者病情进展的危险因素、对易感人群进行危险分层，并积极治疗，对于最大程度的降低 NICE 早期进展、改善患者生活质量、减轻家庭及社会负担有着重要的意义。

本病的治疗方案也会随着大家的研究热情而不断得到深入细化，在临床的工作中不难发现，本病的发生率及预后状态并不太乐观，因此，这值得我们一步步深入思考我们的治疗方案，进而提升诊疗方案和技术，使本病能够得到更进一步的有效控制和治疗。

1、溶栓治疗

目前非致残性缺血性脑血管事件的溶栓治疗主要包括静脉溶栓、动脉溶栓和桥接机械取栓，静脉溶栓是近几年来本病研究的热点话题，目前国内，仅有小的非致残症状，且 NIHSS 评分≤5 分的患者群经常被排除在溶栓治疗方案内，约1/3在溶栓治疗时间窗内的患者，症状轻或迅速改善而没有及时行溶栓治疗，从而导致我国患者的溶栓率较低。

溶栓药物作为纤溶酶原激活剂，激活血栓中纤溶酶原，转变为纤溶酶，使纤维蛋白成分解为纤维蛋白裂解产物，从而达到溶栓目的。目前以阿替普酶和替奈普酶为主，目前阿替普酶是唯一一种被美国食品药品监督管理局（FDA） 批准的静脉溶栓药物，但其再通率低、颅内出血风险高及半衰期短需持续静脉滴注。替奈普酶是新型溶栓药物，与阿替普酶相比其半衰期更长，能更好的抵抗纤溶酶原激活物抑制剂。替奈普酶（TNK-tPA）是重组人组织型纤溶酶原激活物经过生物工程改造后3个基因位点发生突变后形成的，其特异性更高，对纤溶酶原激活物抑制-1的抵抗性更强，溶解血栓速度快，安全性高，对于缺血性脑卒中，可以静脉推注快速给药，使用方便。

新冠疫情下的国际卒中大会上，澳大利亚皇家墨尔本医院脑科中心带头人，Bruce Campbell总结了他2018年的EXTEND-IA TNK的第一部分研究，比较替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓桥接取栓治疗的效果，证明替奈普酶溶栓效果即安全性优于阿替普酶。而他目前正在进行第二部分更为深入的临床研究，高剂量与低剂量替奈普酶溶栓的安全性和有效性是否存在差异。未来替奈普酶能否替代阿替普酶改写指南，我们更为期待。

2、抗凝和抗栓药物

2019版美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会 （American Stroke Association，ASA）卒中指南指出对于没有接受静脉溶栓的轻度非心脏栓塞性缺血性卒中（NIHSS≤3）的患者，在症状发作后24小时内启动双重抗血小板（阿司匹林和氯吡格雷）治疗21天，可在90天内减少缺血性卒中症状的复发。而48小时内服用阿司匹林可以有效降低2周的卒中风险。

凝血因子Ｘａ抑制剂如利伐沙班等沙班类药物其临床治疗本病合并房颤患者的疗效优于华法林，且可有效降低并发症出血、死亡率。替罗非班糖蛋白IIb/IIIa抑制剂如替罗非班，作用机理是通过抢位血小板糖蛋白受体位点而阻止血栓形成，且能维持狭窄病变区域的血流，据GIORDANO报道，它还能刺激内皮细胞，使细胞产生迁移和增殖，从而修复血管内皮。

阿加曲班作为新型抗凝药物治疗急性缺血性卒中的临床效果是有效且安全的，但仍缺乏多中心、大样本临床数据的支持。在缺血性脑血管病治疗领域，采用双抗（阿司匹林和氯吡格雷联合）治疗，可有效阻止血小板凝聚和活化，抑制血栓形成和进一步发展，使机体血流处于一个相对稳定状态，使损伤的神经功能得到改善，有效的改善临床症状，控制病情进一步发展。最新的研究表明，氯吡格雷与人体内 CYP2C19 基因表型密切相关，与携带功能缺陷等位基因的患者相比，基因表型表现为正常代谢型的患者，服用氯吡格雷能达到预期的临床效果，他们是“双抗”治疗的最佳获益者 。

3. 血管内治疗

目前我国的血管内治疗方案主要是动脉溶栓、导管吸栓、支架取栓，临床上最常用的是静脉溶栓和血管内治疗桥接，包括直接桥接（静脉溶栓和血管内治疗同时进行）和补救桥接（先行静脉溶栓，效果未达到时再进行血管内治疗）,目前对于直接桥接和补救桥接的临床实验结果未见明显差别，仍需要进一步更多数据的证实。

在Stroke杂志上发表了有关机械取栓和药物治疗血管闭塞性轻型卒中患者（NIHSS≤5）的预后对比，结果显示进立即行机械取栓是安全且能改善预后。

综上所述，轻型卒中患者尤其是当血管成像显示相关的大动脉闭塞时可以从静脉溶栓中获益，且不增加出血并发症和死亡率。新型抗凝药物治疗缺血性脑血管病是有效且安全的，但仍缺乏多中心、大样本临床数据的支持，血管内治疗的临床研究越来越多，其安全性还有待更多的临床数据支持。

参考文献

[1]王伊龙，赵性泉，刘新峰，等.高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南[J].中国卒中杂志，2016，11（6）：481-491.

[2]黄环，栗伟栋，谭红，等.高危非致残性缺血性脑血管事件治疗进展[J].神经病学与神经康复学杂志，2018，14(1):33-37.

基金项目：潍坊市卫生计生委科研项目计划（wfwsjs_2018_021）

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