原料药生产的 GMP问题分析与解决方案研究

原料药生产的 GMP问题分析与解决方案研究

周姚淳子

佛山市南海北沙制药有限公司 广东省佛山市 528000

摘要：随着我国制药产业的不断发展，GMP认证逐渐成为我国制药业的指导规范。本文从原料药生产的特点入手，从制药批次、质量管理、生产工艺、杂质等方面提出了几个生产过程当中的GMP问题，并从监督制度、人员素质、检测仪器等方面提出了解决GMP问题的措施，供参考。

关键词：原料药生产；GMP问题；解决方案

引言：GMP认证（GOOD MANUFACTURING PRACTICE）,中文意为“良好生产规范”，是世界卫生组织提出的一套适用于制药、食品等产业的质量管理规范。我国于1995年下发《关于开展药品GMP认证工作的通知》，并于1999年颁布了我国的《药品生产质量管理规范》（现行的是2010年版），对制药企业的生产和检测提出了具体要求。

一、原料药生产的特点

原料药一般指的是用于生产各类成品药物制剂的原料药物，制备方法有化学合成、生物提取等，不能直接用于临床当中。原料药的生产有几个特点需要注意，第一是原料药种类较多，各类药物的构成成分也较为繁杂。据统计目前大约有一千四百余种原料药，其构成成分也各不相同。第二是原料药的生产制剂和生产工艺也不相同，想要通过GMP认证也较为困难。第三是原料药由于种类不同，生产工艺不同，因此生产通用性较差，想要变更生产类别就需要制药企业更换整条生产线。第四是原料药的制备过程当中由于各种原因容易生成各类杂质，由于种类太多，因此对原料药进行质量控制并制定规范较为困难。

由于原料药是制备各类成品药物的必需品，因此原料药生产的质量好坏直接影响着成品药物的质量。控制好原料药的生产质量是每个制药企业的责任。实现遵照GMP规范的原料药生产有助于提升药品质量，提升生产效率，保护人民用药安全。

二、原料药生产工作当中的GMP问题

（一）制药批次和混批问题

一般来说，在生产原料药的过程当中，一个结晶锅内的药品批次应是同一批，然而在实际的生产制备过程中，由于药物剂量可能与结晶锅的容量限制不符，因此可能发生同一批药品分成几份进行离心或抽滤，或几份药品混成同一批进行离心或抽滤的情况。对于同一批药品分成几份的做法，应当对药物进行杂质检验后再混合到一起进行干燥处理。而第二种做法是错误的，由于经过结晶锅处理后的原料药并没有进行杂质过滤，合格药品和不合格药品可能发生混批情况。另一方面，各批药品的生产日期和保质期也各不相同，一旦没有进行记录就进行混批操作，药品的保质期就难以确定，对药品的质量管控具有不利影响^[1]。

（二）原料药的质量管理问题

原料药的生产流程一般可分为三个阶段，即制备反应、提纯和精制。人用药品注册技术要求国际协调会议对原料的使用生产根据GMP规范进行了一定程度上的规定，通常来说制药企业可以根据规定进行药物的制备和生产。然而，人用药品注册技术要求国际协调会议的规定没有更加深入具体地对原料使用提出限制和要求，只能作为制药生产的参考。在美国，食品药品监督管理局（FDA）对使用原料的具体情况则提出了一些规范：第一，使用原料药作为成品药物原料的制备生产必须符合GMP的规范要求，第二，当原料药并不是成品药物的原料时，可以适当在市场当中进行采购结构或反应相似的原料，但生产过程当中必须遵守美国药品主文件规定的工艺流程，制药企业还应当将原料供应商的信息和供应产品的质量验收信息作为药品主文件的附件报告给食品药品监督管理局。

（三）生产工艺和技术的变更问题

在药品的生产过程当中，很有可能发生由于制药企业的战略转移或制药技术的更新迭代，使制备药品的生产工艺和技术发生改变的情况。然而制备药品的工艺和技术对原料药的生产质量具有重要影响，一旦进行更改，原料药的质量也将无法保证。另一方面，由于药品质量管理规范等有关规定文件的修改和调整不能满足制药企业变更生产工艺技术的速度，很可能导致制药企业的生产效率大大降低。

（四）原料药生产杂质的问题

由于原料药种类十分丰富，制备原料也非常繁杂，因此在制备原料药的过程当中很容易残留杂质。一般可以使用高效液相色谱仪等仪器对杂质成分进行分析与研究。一般来说，杂质可以分为有机杂质和无机杂质等两种，在药品的制备过程当中，原料、反应剂、催化剂等物质等都可能造成杂质残留，这就要求技术人员对制备过程进行优化，避免杂质过多影响原料药品的质量。

三、对原料药生产中GMP问题的解决方案

（一）加强制度监督，完善管理体系

对原料药的生产过程进行严格的质量检测，首要的是对监督制度进行完善，使食品药品监督管理部门对原料药的质量监督有法可依，协调司法机关、卫生部门、食药安全、工商部门等对原料药生产质量监督制定具体严谨的处罚标准，完善关于原料药生产监督的管理体系，保障原料药生产制备的整个过程都在监管范围内进行，提升原料药的生产质量，保证原料药的生产按照GMP规范标准进行。

（二）加强从业人员专业素质

由于原料药的质量直接影响了成品药物的质量，而提高制药从业人员的专业素质就能够直接提升原料药的制备质量。因此，制药企业应当针对本企业主要生产的原料药对制药从业人员进行定期专业培训与考核，让他们面对生产流水线时，能够降低生产问题发生的概率，减少生产不合格产品的数量，使原料药的生产在GMP的规范下不断优化发展。

（三）对生产检验仪器进行保养维护和及时更新

我国制定的《药品生产质量管理规范》当中明确规定制药企业在制备成品药品原料药及各类试剂时，应当对目标药品进行检测，除药品本身之外，还应检测包装材料、杂质残留、生产环境等等。但很多企业由于资金不足，检验仪器状况不佳，经常将检验工作外包给其他实验室或研究所，对本企业的生产检验仪器维护工作并不重视，药物安全性也得不到保障^[2]。制药企业应当改变这一观念，将药品检验工作作为本企业的重点工作，保证药物检验仪器的维保工作和更新迭代。南海北沙制药通过高效液相色谱仪、气相色谱仪及紫外分光光度仪等先进仪器对药物实现了全面检验和分析；利用液相色谱仪确定出7-AVCA含量及杂质检测方法，利用气相色谱仪确定出维生素E及生育酚的检测方法，提升了药品的生产检验质量和效率，保障了企业通过GMP规范认证，为企业的规范化、合理化发展打下坚实的基础。

（四）慎重改变生产工艺和技术

由于原料药的质量与制药企业的生产工艺和技术息息相关，因此制药企业应当减少变更生产工艺和技术的频率。在进行制备工艺和技术的迭代调整过程中，制药企业应成立专业评审小组，对进行更改的工艺、技术、采购设备、供应商等进行严格审核与考察，保证改变工艺后的药品仍然满足GMP规范标准，另外，有关部门也应当时刻注意制药企业进行的工艺改进等做法，加强对目标企业的监管力度，强化企业自查自检效果，保证药品质量不断提高。

结论：生产原料药的过程当中，各类因素都会对原料药的制备质量产生影响，各个制药企业应当按照GMP质量管理规范对监督制度、人员素质、仪器维护、工艺流程等方面进行优化改进，避免原料药的生产制备过程违反规定，提升原料药的生产质量，促进我国制药产业按照GMP规范健康有序发展。

参考文献：

[1]于辉.制药企业实施GMP下的全面质量管理方法分析[J].化学工程与装备,2020(12):193-194.

[2]蔡为川.试论药品生产企业实施新版药品GMP存在的主要问题[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(55):224.