抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎并发血栓性血小板减少性紫癜一例并文献复习

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎并发血栓性血小板减少性紫癜一例并文献复习

张传蓉

重庆大学附属三峡医院 风湿免疫科，重庆 万州 404000

【摘要】 目的 探讨抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）并发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的临床特点、诊断和治疗。方法 回顾分析我院1例AAV并发TTP患者的临床资料，并复习国内外相关文献。结果 一名63岁老年女性患者诊断AAV明确，病程中出现血小板减少、贫血、急性肾损伤及发热，外周血涂片破碎红细胞3%，考虑AAV并发TTP。经血浆置换、激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等综合性治疗后病情缓解。结论 AAV合并TTP很少见，但病情凶险，病死率高，早期诊断识别、合理治疗可改善预后。

【关键词】抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎 血栓性血小板减少性紫癜 血浆置换 环磷酰胺 利妥昔单抗

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎 (ANCA—associated vasculitis，AAV)是一组系统性炎症性疾病，主要累及小血管，也可累及中等血管。其主要病理特征为小血管全层炎症、坏死、伴或不伴肉芽肿形成。部分患者血清中能检测到抗中性粒细胞胞浆抗体^［1］。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种较少见的以血小板减少性紫癜，微血管病性溶血，神经系统异常，并伴有不同程度的肾脏损害及发热典型五联征为主要临床表现的严重的弥散性微血管血栓-出血综合征。但是五种特征俱存的患者仅为少数，不到10%，故该病容易漏诊、误诊^［2］。目前国内外少有关于AAV并发TTP的报道，因两种疾病存在相似的临床表现及特征，故对诊断造成一定困难，临床极易漏诊延误治疗，故病死率高。本文回顾性分析重庆大学附属三峡医院收治的1例AAV并发TTP患者的临床资料并复习相关文献。

1. 临床资料

患者，女，63岁，因“咳喘气促3年，乏力1周”于2020年5月6日入住重庆大学附属三峡医院风湿免疫科。入院前3年，患者无明显诱因出现咳嗽、喘累、气促，伴少量咳痰，无咯血、呼吸困难，无发热、盗汗、消瘦，无胸痛、皮疹、关节肿痛等不适。2017年曾就诊于我科，查中性粒细胞胞浆抗体：MPO:阳性；P-ANCA:阳性；胸部CT提示心包及胸腔大量积液；尿常规提示尿隐血3+、蛋白1+；完善肾活检显示：坏死性新月体性肾小球肾炎，免疫荧光阴性。考虑ANCA相关性血管炎，给予激素及定期环磷酰胺冲击治疗后患者咳喘气促症状明显缓解。并规律门诊随访血常规、肝功、肾功等指标未见异常。1周前，患者出现乏力，于我院门诊查血生化提示血肌酐：279 umol.L^-1,尿素氮26.6 mmol.L^-1，血常规：白细胞计数6.8×10^9.L^-1，血红蛋白:82 g.L^-1、血小板计数72×10^9.L^-1。遂入我科进一步治疗。既往有“高血压、糖尿病”病史3年。入院后查体：T36.9 ℃ P94次/分 R20次/分 BP152/82 mmHg，眼睑无浮肿，口唇无发绀，轻度贫血貌，心脏、肺部及腹部查体无阳性发现，双下肢无水肿。

入院进一步行辅助检查提示：定量尿常规分析：尿蛋白3+、隐血:3+、RBC 1623个.μL^-1、镜检红细胞3+；红细胞沉降率:118.00 mm.h^-1; C反应蛋白4.4mg.L^-1；肝功：白蛋白35.9 g.L^-1、乳酸脱氢酶263 u.L^-1；中性粒细胞胞浆抗体：MPO:阳性、P-ANCA:阳性；24小时尿蛋白定量:1788.80 mg；降钙素原0.11 ng.ml^-1；自身抗体谱、抗核抗体、抗肾小球基底膜抗体、肿瘤标记物、免疫球蛋白、补体、输血传染病检查、凝血象、抗人球试验、类风湿因子、铁蛋白、血脂等均正常。腹部彩超：肝胆胰脾肾未见明显异常；心脏彩超：三尖瓣少量反流。左室整体收缩功能测值正常。胸部CT提示双肺多发感染性病变可能，心包少量积液，双侧胸腔少量积液。根据2017年ACR/ EULAR MPA分类标准，该患者评分7分，AAV诊断成立。我科给予每天静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，同时予以头孢唑肟抗感染、氨溴索止咳化痰、奥美拉唑护胃等治疗。2020年5月17日复查血常规白细胞计数8.3×10^9.L^-1，血红蛋白:70 g.L^-1、血小板计数45×10^9.L^-1; 肾功：尿素氮20.3 mmol.L^-1、肌酐265μmol.L^-1、乳酸脱氢酶305 u.L^-1。完善骨髓检查提示产板巨比例低。加用升血小板胶囊升血小板、肾康注射液保肾及促红细胞生成素纠正贫血治疗。患者逐渐出现尿色加深及间断发热，最高体温约38.5 ℃。2020年6月1日复查血常规白细胞4.0×10^9.L^-1、血红蛋白:69 g.L^-1、血小板计数9×10^9.L^-1，外周红细胞碎片3%；肾功能：尿素氮19.5 mmol.L^-1，肌酐232μmol.L^-1；网织红细胞（RET）2.9%；乳酸脱氢酶328 u.L

^-1， ADMATSl3活性13%。结合患者发热、血小板进行性下降、微血管病溶血性贫血、肾功能恶化及ADMATSl3活性减低，考虑AAV并发TTP。

2020年6月1日开始行血浆置换（plasma exchange，PE），每日一次，每次置换血浆2000 ml，连续置换5次，联合甲泼尼松龙琥珀酸钠500 mg.d^-1×3d，丙种球蛋白20 mg.d^-1×5d静脉滴注。2020年6月4日输注利妥昔单抗500 mg，2020年6月10日再次输注利妥昔单抗500 mg并复查血常规：白细胞3.8×10^9.L^-1、血红蛋白:87 g.L^-1、血小板计数11×10^9.L^-1，红细胞碎片0.5%，肌酐180μmol.L^-1，乳酸脱氢酶270 u.L^-1，同时患者尿色及体温恢复正常。患方因经费问题拒绝继续行血浆置换。2020年6月10日予以环磷酰胺0.6 g静脉滴注治疗。2020年6月12日复查血常规白细胞3.9×10^9.L^-1、血红蛋白:85 g.L^-1、血小板计数58×10^9.L^-1，肌酐102μmol.L^-1，乳酸脱氢酶215 u.L^-1。患者病情好转出院。出院后电话随访患者3次，其血小板逐渐恢复正常，贫血纠正，肾功能好转。2020年7月25日（第三次电话随访）患者血红蛋白:105 g.L^-1、血小板计数127×10^9.L^-1，肌酐98μmol.L^-1。

2、讨论

AAV是一类自身免疫性疾病，其发病机制尚不清楚，目前研究认为ANCA、中性粒细胞、补体是AAV发病的关键因素^［3］。AAV可出现肾脏、肺脏、耳、鼻、眼、皮肤、神经系统损害，而很少出现血液系统受累。TTP分为先天性和获得性 ，其中获得性TTP占绝大多数，约90%，且以女性多见^［2］。获得性TTP的诱因包括自身免疫性疾病、HIV感染、药物、肿瘤、妊娠等，多起病急骤，病情凶险，未接受治疗患者的病死率为90％。AAV与TTP在临床上都不常见，而两者合并更为罕见，目前国内外少有报道。与先天性TTP不同，自身抗体参与并介导了获得性TTP的发病，此类患者血浆中存在中和性以及非中和性的自身抗体，这些抗体可增加血管性血友病因子裂解酶（ADAMTSl3）在体内的清除并直接抑制 ADAMTSl3活性从而导致TTP的发病^［2，6］。ADAMTSl3活性减低或缺乏可使得超大分子量的血管性血友病因子(UL-vWF)不被降解，聚集的UL-vWF促进血小板粘附与聚集，从而产生微血管血小板血栓及血小板消耗性减少，继发出血及相应脏器损害。还有研究发现，AAV合并TTP时，髓过氧化物酶抗原可激活中性粒细胞并黏附于血管内皮，产生细胞间细胞黏附分子1、血管细胞黏附分子1等细胞因子或直接破坏血管内皮细胞，导致血小板消耗性减少^［4，5］。

本例患者以咳嗽、咳痰、咯血、蛋白尿、血尿、水肿为主要表现，胸部CT提示双肺渗出性病灶，ANCA提示抗MPO阳性，P-ANCA阳性，肾活检提示寡免疫复合物沉积的肾小球肾炎，血沉增快等。根据2017年ACR/ EULAR MPO分类标准，该患者ANCA相关性血管炎诊断成立。病程中，患者出现发热、血小板进行性下降、微血管病性溶血性贫血、肾功能恶化及ADMATSl3活性减低，故TTP诊断明确。TTP典型五联征表现为：微血管病性溶血、血小板减少性紫癜、神经系统症状、不同程度肾脏损伤及发热。值得注意的是，临床上只有少数患者具有典型五联征表现，并且AAV也可出现发热、肾损伤、神经系统等症状，这些临床症状会掩盖TTP，造成其漏诊。本例患者有发热、贫血、血小板减少、肾功能损害，还需鉴别特发性血小板减少性紫癜（ITP）及有无继发嗜血细胞综合征、溶血尿毒综合征及Evans 综合征可能。患者骨髓中未发现嗜血现象，铁蛋白、凝血象、甘油三脂正常，且外周血发现了红细胞碎片，ADAMTS13 活性减低，无法用噬血细胞综合征及ITP解释。溶血尿毒综合征的肾脏损害较TTP更为严重，且不会出现ADAMTS13 活性减低。Evans综合征也可表现为溶血、血小板减少，但Coombs试验为阳性，而该患者Coombs试验阴性，故不考虑溶血尿毒综合征及 Evans 综合征。

TTP病情凶险，病死率高，一旦确诊或高度怀疑本病时，无论病情轻重都应立即进行积极治疗。血浆置换是TTP的一线治疗，可将其死亡率降低至10-20%^［2］。血浆置换可清除血浆中存在的自身抗体，替换缺陷的ADAMTS13。若无条件行血浆置换，可采用输注血浆治疗。血浆置换不仅可治疗TTP，对AAV引起的急进性肾小球肾炎（RPGN）也有很好的疗效。血浆置换应足量足疗程(推荐每次至少2000 ml或40～60 ml.kg^-1)，频率每日1-2次^［7］。本例患者一经诊断TTP便立即启动血浆置换治疗，每次置换血浆2000 ml，每天1次，共计置换5次。继发性TTP患者血清中存在抑制ADAMTSl3活性的自身抗体，单纯血浆置换无法将这些抗体完全清除，需联合免疫抑制治疗，糖皮质激素是目前最常用的一线免疫抑制剂。有随机对照研究显示高剂量甲泼尼龙(10 mg.kg

^-1.d^-1×3 d然后2.5 mg.kg^-1.d^-1)较标准剂量(1mg.kg^-1.d^-1)具有更高的缓解率^［2］。

本例患者在激素联合5次血浆置换后血小板计数仍无显著升高，考虑为难治性TTP。对于难治性TTP，利妥昔单抗(Rituximab，RTX)可有效治疗复发难治性TTP，并可加快疾病缓解。RTX是CD20单克隆嵌合型抗体，通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和直接效应快速清除B淋巴细胞而减少抗体的产生，达到治疗TTP的目的^［8］。利妥昔单抗(375 mg.m2.d^-1每周1次，连用2～8次)治疗获得性TTP安全有效，通常需给药4次。Scully等人将RTX作为一线治疗，并与未使用RTX的历史对照组比较，发现RTX可缩短住院时间、减少血浆置换次数、延迟复发时间^［9］。有文献报道，在血浆置换基础上联合环磷酰胺有利于自身抗体的清除^［10］。有多个病例报告显示静脉输注丙种球蛋白（IVIG）可显著改善TTP的神经精神症状，其可被视为难治性TTP的挽救疗法,对复发或难治性TTP治疗有效^［6，11］。本例患者在血浆置换的同时使用了大剂量甲泼尼龙500 mg.d^-1×3d，但血小板未见恢复，遂予以输注利妥昔单抗、环磷酰胺、丙种球蛋白治疗最终取得了很好的疗效。

AAV并发TTP是AAV病情高度活动的表现，故控制原发病也是疾病缓解以及预防复发的关键。AAV的传统治疗是以糖皮质激素联合细胞毒药物来抑制免疫反应，重症患者可采用甲泼尼龙冲击及PE。环磷酰胺可用于广泛性或严重性血管炎的诱导缓解治疗。法国血管炎研究组（FVSG）建议RTX可作为AAV的诱导缓解和维持缓解的治疗^［12］。由此可见糖皮质激素、血浆置换、利妥昔单抗以及环磷酰胺在AAV以及TTP的治疗中可以起到双管齐下的作用。

3、总结

AAV病程中出现发热、溶血性贫血、血小板减少及肾损伤等表现，除考虑原发病活动，需警惕并发TTP，积极行红细胞碎片检查，有条件者行ADAMTSl3活性检测。因TTP极为凶险，早期识别诊断及治疗对预后极为重要。血浆置换是首选治疗，同时重视联合应用糖皮质激素及其他免疫抑制剂。利妥昔单抗可加快疾病缓解并能有效预防复发，值得临床推广使用。

文献参考

[1]葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2018:840-843.

2. Joly BS, Coppo P, Veyradier A.An update on pathogenesis and diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura[J]．Expert Rev Hematol. 2019 Jun;12(6):383-395. doi: 10.1080/17474086.2019.1611423.

3. 陈素芳，陈曼．补体在抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎中的作用[J].中华检验医学杂志，2017，40(9):672-676．

[4] Asamiya Y，Moriyama T，Takano M，et a1．Successful treatment with rituximab in a patient with TTP secondary to severe ANCA· associated vasculitis[J]．Intern Med，2010，49：1587—1591．

[5] Saito T，Tsuchiya M，Shikata C，et a1．Microscopic polyangiitis associated with marked systemic bleeding tendency caused by disseminated intravascular coagulation[J]．Intern Med，2003，42： 850—855．

[6]王夕妍，杨仁池.血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展[J],中华血液学杂志,2019,40(12):1055-1059

[7]包海燕，乔渝森，吴德. 获得性血栓性血小板减少性紫癜的研究进展 [J]．中华血液学杂志，2017，38（5）：440—443．

[8]张炎，张路，陈苗等.含利妥昔单抗联合方案治疗难治/复发血栓性血小板减少性紫癜10例临床分析 [J]．中华血液学杂志,2018,39(10):855-858

[9] George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010[J]. Blood, 2010, 116(20): 4060-4069. DOI: 10.1182/blood-2010-07-271445.

[10] Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, et al. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody ⁃ associated necrotizing vasculitides[J]. Presse Med, 2013, 42(10): 1317 ⁃ 1330. DOI:10. 1016/j.lpm.2013.08.003.

[11] Ding J, Baer MR, Hess JR, et al. Intravenous immunoglobulin as salvage therapy for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. Am J Hematol, 2018, 93（3）: 77-79. DOI: 10.1002/ ajh.25007.

[12] Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, et al. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody ⁃ associated necrotizing vasculitides[J]. Presse Med, 2013, 42(10): 1317 ⁃ 1330. DOI:10. 1016/j.lpm.2013.08.003.