非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的生物预测指标

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的生物预测指标

王熠伟 1,2 , 李文新 2 ( 通讯作者 )

1 内蒙古医科大学研究生院，内蒙古呼和浩特 010000 2 内蒙古自治区人民医院，内蒙古呼和浩特 010000

摘要：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是发病率与病死率居高不下的恶性肿瘤之一，免疫治疗的发展令人欣喜，其中免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor ，ICI）的疗效给广大肿瘤患者胜利的曙光。但仍有大多数患者免疫治疗效果不明显，耐药性进展也是不可避免的。所以近年来如何选择ICI治疗的优势人群及预测免疫治疗疗效的生物标记物成为备受关注的问题，本篇综述将逐一对目前临床应用与研究广泛的生物预测标记物(Biopredictive markers)的最新发展进行介绍。

关键词：非小细胞肺癌；免疫治疗；生物预测标记物。

随着免疫治疗的发展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗进入了新的纪元，尤其是免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor ，ICI）的兴起，带给广大肿瘤患者胜利的曙光。但值得注意的是，虽然免疫治疗的疗效显而易见，并且部分治疗有效的人群获益可持续数年，但仍有大多数患者免疫治疗效果不明显，耐药性进展也是不可避免的。相关研究表明免疫治疗治疗实体瘤的有效率大约在20%^[1]，如何选择ICI治疗的优势人群是目前至关重要问题。随之预测免疫治疗疗效的生物标记物也备受关注，本文将逐一对生物预测标记物(Biopredictive markers)的最新发展进行介绍。

1、程序性死亡配体1（programmed deathligand 1，PD-L1）

免疫检查点抑制剂治疗的基本原理是通过单克隆抗体阻断信号通路，激活T淋巴细胞，增强T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力^[2]。程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）是一种免疫检查点受体，主要由T细胞表达。PD-L1则由肿瘤细胞表达的细胞因子，与受体结合可钝化T淋巴细胞的肿瘤杀伤作用^[3]。目前PD-L1是临床上应用最为广泛的生物标记物，2017年NCCN指南推荐晚期初治NSCLC在治疗前检测PD-L1。KEYNOTE-024研究表明在PD-L1≥50％的患者中单药使用帕博利珠单抗治疗对比化疗，无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均有所延长^[4]。KEYNOTE-042研究表明，在PD-L1> 1％肿瘤患者中，帕博利珠单抗作为一线治疗具有生存获益,且PD-L1≥50％的患者获益更明显^[5]。Checkmate-057研究在肺腺癌的二线治疗中比较了纳武利珠单抗与多西他赛的治疗，结果证实PD-L1表达水平和免疫治疗疗效之间显示有相关性^[6]。大多数临床试验数据证实晚期NSCLC的患者PD-L1表达水平越高，则免疫治疗效果越理想，但在Checkmate-017研究中证实鳞状细胞瘤患者临床获益与PD-L1之间缺乏关联性^[7]。也有关于PD-L1抑制剂的研究证实了部分表达阴性的患者在治疗过程中也能获益，最近，研究证实无论PD-L1表达如何ICIs联合化疗能提高鳞状和非鳞状NSCLC患者的生存率^【8】。并且有试验证实当免疫疗法联合化学治疗（KEYNOTE-189，KEYNOTE-407和IMPower-150研究）或两种不同的免疫药物联合（Checkmate-227研究）使用时，PD-L1作为生物标志物的性能会进一步受损^【9】。并且PD-L1是动态表达的指标，受环境及检测方法的影响，也就是说PD-L1虽然在临床上最为常用，但是作为预测指标并不完美。 

2、肿瘤突变负荷(TMB)

TMB是肿瘤标本中体细胞突变的数量，2019年NCCN指南增加TMB作为免疫治疗疗效预测的生物标志物，回顾性试验CheckMate-026证实TMB的增加会导致被免疫杀伤细胞识别的肿瘤特异性抗原表达增加，有利于淋巴细胞的杀伤功能^【10】。在Checkmate 227及POPLAR，FIR和BIRCH等研究中均证实，高TMB组患者的PFS及ORR均明显改善^[11]。目前证实TMB是独立的生物标记物，高TMB组的获益与肿瘤PD-L1的表达状态无关。许多临床试验表明TMB对免疫治疗有预测作用，但有研究者指出一些低TMB的患者也可以从免疫治疗中获得应答^[12]。这说明免疫治疗的获益取决于TMB突变的“质量”，而不是单纯的突变数量。并且TMB检测存在价格昂贵和缺乏标准的界定方法等问题，不适于临床广泛推行。但在优势患者的选择中，TMB可以作为PD-L1的补充生物标记物进行综合评估。 

3、外周血细胞比率

由于PD-L1及TMB的检测要求较高且价格昂贵，最近的一项研究表明全血计数数据也能够帮助预测免疫治疗的疗效反应^[13].研究提示淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)的早期变化可能与免疫检查点抑制剂药物治疗的疗效有关^[14]。LMR早期变化可作为一种新的有效的标记来确定抗PD-1治疗的持久性。黑色素瘤患者在应用伊匹木单抗治疗的取得成功经验之后，绝对淋巴细胞计数(ALC)和中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)被用作免疫治疗的NSCLC患者的候选生物标志物^[15]。淋巴细胞计数（BLC）增加与获益患者的OS相关，而NLR计数增加与未获益患者的PFS和OS有关^[16]。有许多回顾性分析表明，血小板-淋巴细胞比率、绝对中性粒细胞计数、绝对单核细胞计数和绝对嗜酸性粒细胞计数均与非小细胞肺癌患者的免疫治疗疗效相关，可作为潜在预后标记物^[2]。

4、胃肠道菌群

胃肠道微生物群是人类免疫系统构成和调节作用中至关重要的因素，并在抗肿瘤免疫和肿瘤微环境的修饰中发挥作用^[17]。最初开始研究微生物菌群对ICI药物疗效的预测起源于黑色素瘤患者，随后进行有关NSCLC的研究。 在ICI治疗的NSCLC患者粪便的基因组学分析中，免疫治疗获益者的微生物群多样性增加^[18]。在ICI获益人群中，阿克尔曼氏菌、长双歧杆菌、普氏杆菌和鲁美球菌的水平均升高，其中阿克尔曼氏菌黏液的水平与ICI应答更相关^[19-20]。研究中证实，微生物菌群的移植表明微生物菌群在免疫治疗过程中作为治疗辅助手段的可能性。

结语

随着免疫生物标志物研究的不断深入，微卫星不稳定（MSI）、错配修复基因（MMR）、机体免疫能力等均成为备受关注的免疫治疗生物反应预测标志物。目前尚无某单一生物预测指标得到多方认可，免疫机制十分复杂，不能以单一检测指标作为标准，可结合多种预测指标，筛选优势群体，为患者提供最优化和个体化的治疗方案，提升治疗的获益率。尽管有很多局限性，目前PD-L1和TMB在肿瘤组织中的表达仍是使用最广泛的生物反应预测标志物。而外周血中的生物反应预测指标因其成本较低、易于获得等优点成为预测免疫治疗疗效比较有前途的选择。

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作者简介：王熠伟(1994.01——)，女，汉族，内蒙古赤峰市人，硕士研究生在读，研究方向：肿瘤内科.

作者简介：李文新(1968.11——)，男，汉族，内蒙古呼和浩特市人，硕士研究生，主任医师，研究方向：肿瘤内科，通讯邮箱:867534343@qq.com。